Estudio de prueba de concepto de la enfermedad de Alzheimer con BI 409306 versus placebo

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos y femeninos con una edad de al menos 55 años.
• Peso corporal no inferior a 50 kg.
• Pacientes con un diagnóstico confirmado de demencia de Alzheimer (EA) prodrómica en pruebas neuropsicológicas definidas como:

Puntuación del miniexamen del estado mental (MMSE): mayor o igual a 24 y una puntuación global de Clinical Dementia Rating (CDR) de 0 o 0,5 y

Puntuación de la prueba de recordatorio de recuerdo selectivo libre y con claves (FCSRT):

prueba de recuerdo libre: menor o igual a 20 (de 48) y prueba de recuerdo total: menor o igual a 42 (de 48)

Los pacientes que no alcancen la puntuación requerida en FCSRT realizarán adicionalmente la prueba Wechsler Memory Visual Paired Associates. Si la prueba Wechsler Memory Visual Paired Associates muestra un déficit cognitivo mayor a 1 desviación estándar de la media (en comparación con los valores de referencia de edad y normas educativas para la inclusión), entonces los pacientes pueden ser considerados elegibles para el estudio.

• Confirmación de marcadores anormales de patología de EA ya sea a través de a), o alternativamente b) mencionados a continuación:

  1. Presencia en el líquido cefalorraquídeo de (las muestras tomadas en los últimos 4 meses pueden ser elegibles):

     concentraciones bajas de Aß1-42 (< 640 pg/ml) y concentraciones de tau total aumentadas (> 375 pg/ml), o/y concentraciones bajas de Aß1-42 (< 640 pg/ml) y concentraciones de fosfo-tau aumentadas (> 52 pg /mL en líquido cefalorraquídeo), o

  2. Depósito amiloide anormal en una tomografía por emisión de positrones (PET) cerebral. Se aceptan exploraciones realizadas en el pasado de acuerdo con las recomendaciones del protocolo.
• Pacientes que no hayan recibido medicamentos recetados para el tratamiento de la DA (incluidos los inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, galantamina, rivastigmina, tacrina, fenserina) y memantina en los tres meses anteriores a la selección)
• Los pacientes deben tener al menos 6 años de educación formal y fluidez en el idioma de la prueba, según lo confirme verbalmente el paciente y lo documente el investigador del estudio.
• Los pacientes deben haber dado su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y la legislación local antes de cualquier procedimiento de estudio. Todos los pacientes deben poder dar su consentimiento informado personalmente y tener capacidad para tal consentimiento. No se aceptará un consentimiento informado otorgado por un representante legal.
• Los pacientes deben tener un compañero de estudio fiable (según el criterio del investigador, por ejemplo, un miembro de la familia, pareja, tutor, etc.)

Criterio de exclusión:

• Deterioro cognitivo leve con cualquier etiología que no sea la EA prodrómica (por ejemplo: neurosífilis, traumatismo craneoencefálico, enfermedad de vasos sanguíneos pequeños) según los datos clínicos y/o los hallazgos de laboratorio actuales y/o una resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro (TCC) preexistente. Si las imágenes craneales anteriores no están disponibles o tienen más de 12 meses antes de la selección, entonces se debe realizar un CCT o MRI en la selección.
• Enfermedad cerebrovascular concomitante sustancial (definida por antecedentes de accidente cerebrovascular/hemorragia intracraneal) relacionada temporalmente con el inicio del empeoramiento del deterioro cognitivo según el criterio del investigador
• Antecedentes médicos de cáncer (excepto carcinoma de células basales) y/o tratamiento para el cáncer en los últimos 5 años
• Historial médico o diagnóstico de cualquiera de las condiciones sintomáticas e inestables/no controladas según el criterio del investigador
• Insuficiencia renal grave definida con una tasa de filtración glomerular (TFG) < 30 ml/min/1,73 m2 en el informe del laboratorio central de cribado
• Cualquier otro trastorno psiquiátrico como la esquizofrenia o el retraso mental
• Cualquier acción suicida en los últimos 2 años (según el criterio del investigador, es decir, intento real, intento interrumpido, intento abortado o actos o comportamientos preparatorios)
• Cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 en la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) en los últimos 3 meses (es decir, pensamiento suicida activo con intención pero sin plan específico, o pensamiento suicida activo con plan e intención)
• Participación previa en estudios de fármacos en investigación de deterioro cognitivo leve dentro de los tres meses anteriores a la selección. Haber recibido tratamiento activo en cualquier otro estudio dirigido a la modificación de la enfermedad, como la inmunización Aß y las terapias tau. Se permite la participación previa en estudios con medicamentos de venta libre, vitaminas u otras formulaciones nutricionales.
• Antecedentes significativos de dependencia o abuso de drogas (incluido el alcohol, según se define en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales [DSM-V] o en opinión del investigador) en los últimos dos años, o una prueba de drogas en orina positiva para cocaína, heroína , o marihuana.
• Antecedentes conocidos de infección por VIH.
• Cualquier cirugía planificada que requiera anestesia general u hospitalización durante más de 1 día durante el período de estudio
• Mujeres premenopáusicas (última menstruación <= 1 año antes del consentimiento informado) que están amamantando o embarazadas o en edad fértil y que no practican un método anticonceptivo aceptable
• Para pacientes masculinos: hombres que pueden engendrar un hijo, que no desean abstenerse o usar una forma adecuada de anticoncepción efectiva durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 28 días después de que finalice el tratamiento.
• Uso de cualquier fármaco o procedimiento en investigación para otras indicaciones dentro de los 3 meses o 6 semividas (lo que sea más largo) antes de la aleatorización.

• Ingesta de los siguientes medicamentos dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización y con la intención de iniciarlos durante la duración del ensayo:

  1. antidepresivos tricíclicos,
  2. antidepresivos que son inhibidores de la monoaminooxidasa,
  3. neurolépticos con potencia anticolinérgica moderada o mayor (p. clorpromazina, flufenazina, loxapina, perfenazina, tioridazina),
  4. medicamentos anticolinérgicos

Los siguientes medicamentos pueden administrarse según sea necesario si la dosis diaria total fue estable 8 semanas antes de la aleatorización y se espera que lo sea durante la duración del ensayo:

1. neurolépticos enumerados en el protocolo

2. benzodiazepinas y sedantes enumerados en el protocolo

   • Hipoacusia no compensada clínicamente significativa a juicio del investigador. Se permite el uso de audífonos.
   • Hipersensibilidad conocida a los excipientes del medicamento