Alzheimer proof-of-concept-studie met BI 409306 versus placebo

Inclusiecriteria:

• Mannelijke en vrouwelijke patiënten met een leeftijd van minimaal 55 jaar
• Lichaamsgewicht niet lager dan 50 kg
• Patiënten met een bevestigde diagnose van prodromale Alzheimerdementie (AD) op neuropsychologisch onderzoek gedefinieerd als:

Mini-Mental State Examination (MMSE) score: groter of gelijk aan 24 en een globale Clinical Dementia Rating (CDR)-score van 0 of 0,5 en

Free en Cued Selective Recall Reminding Test (FCSRT) score:

gratis recall-test: lager of gelijk aan 20 (van de 48) en totale recall-test: lager of gelijk aan 42 (van de 48)

Patiënten die de vereiste score in FCSRT niet halen, zullen bovendien de Wechsler Memory Visual Paired Associates-test uitvoeren. Als de Wechsler Memory Visual Paired Associates-test een cognitief tekort laat zien dat erger is dan 1 standaarddeviatie van het gemiddelde (vergeleken met de referentiewaarden van leeftijd en opleidingsnormen voor inclusie), kunnen de patiënten worden geacht in aanmerking te komen voor het onderzoek.

• Bevestiging van abnormale markers van AD-pathologie via a), of alternatief b) hieronder vermeld:

  1. Aanwezigheid in cerebrospinale vloeistof van (monsters genomen in de afgelopen 4 maanden kunnen in aanmerking komen:

     lage Aß1-42-concentraties (< 640 pg/ml) en verhoogde totale tau-concentraties (> 375 pg/ml), of / en lage Aß1-42-concentraties (< 640 pg/ml) en verhoogde fosfo-tau-concentraties (> 52 pg /ml in cerebrospinale vloeistof), of

  2. Abnormale afzetting van amyloïde in een cerebrale positronemissietomografie (PET)-scan. Scans die in het verleden zijn uitgevoerd volgens de aanbeveling in het protocol zijn acceptabel
• Patiënten die binnen drie maanden voorafgaand aan de screening geen voorgeschreven medicijnen hebben gekregen voor de behandeling van AD (waaronder acetylcholinesteraseremmers (donepezil, galantamine, rivastigmine, tacrine, phenserine) en Memantine
• Patiënten moeten ten minste 6 jaar formeel onderwijs hebben gevolgd en de testtaal vloeiend beheersen, zoals mondeling bevestigd door de patiënt en gedocumenteerd door de onderzoeksonderzoeker.
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven in overeenstemming met Good Clinical Practice (GCP) en lokale wetgeving voorafgaand aan onderzoeksprocedures. Alle patiënten moeten persoonlijk geïnformeerde toestemming kunnen geven en daartoe in staat zijn. Een geïnformeerde toestemming gegeven door een wettelijke vertegenwoordiger wordt niet geaccepteerd.
• Patiënten moeten een betrouwbare onderzoekspartner hebben (volgens het oordeel van de onderzoeker, bijvoorbeeld een familielid, partner, voogd etc.)

Uitsluitingscriteria:

• Milde cognitieve stoornis met een andere etiologie dan prodromale AD (bijvoorbeeld: neurosyfilis, craniocerebraal trauma, ziekte van de kleine bloedvaten) op basis van klinische gegevens en/of huidige laboratoriumbevindingen en/of een reeds bestaande MRI of CT van de hersenen (CCT). Als eerdere beeldvorming van de schedel niet beschikbaar is of ouder is dan 12 maanden voorafgaand aan de screening, moet een CCT of MRI worden uitgevoerd bij de screening
• Substantiële gelijktijdige cerebrovasculaire ziekte (gedefinieerd door een voorgeschiedenis van een beroerte / intracraniale hemorragie) tijdelijk gerelateerd aan het begin van verergering van cognitieve stoornissen volgens het oordeel van de onderzoeker
• Medische voorgeschiedenis van kanker (behalve basaalcelcarcinoom) en/of behandeling van kanker in de afgelopen 5 jaar
• Medische geschiedenis of diagnose van een van de symptomatische en onstabiele/ongecontroleerde aandoeningen volgens het oordeel van de onderzoeker
• Ernstige nierfunctiestoornis gedefinieerd met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2 in het rapport van het centrale screeningslaboratorium
• Alle andere psychiatrische stoornissen zoals schizofrenie of mentale retardatie
• Alle zelfmoordacties in de afgelopen 2 jaar (volgens het oordeel van de onderzoeker, d.w.z. daadwerkelijke poging, onderbroken poging, afgebroken poging of voorbereidende handelingen of gedragingen)
• Elke zelfmoordgedachte van type 4 of 5 op de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in de afgelopen 3 maanden (d.w.z. actieve suïcidale gedachte met intentie maar zonder specifiek plan, of actieve suïcidale gedachte met plan en intentie)
• Eerdere deelname aan experimentele geneesmiddelenstudies van milde cognitieve stoornissen binnen drie maanden voorafgaand aan de screening. Actieve behandeling hebben gekregen in enig ander onderzoek gericht op ziektemodificatie, zoals Aß-immunisatie en tau-therapieën. Eerdere deelname aan onderzoeken met vrij verkrijgbare medicijnen, vitamines of andere voedingsformuleringen is toegestaan.
• Aanzienlijke geschiedenis van drugsverslaving of -misbruik (inclusief alcohol, zoals gedefinieerd in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM-V] of volgens de mening van de onderzoeker) in de afgelopen twee jaar, of een positieve urinedrugscreening voor cocaïne, heroïne , of marihuana.
• Bekende geschiedenis van HIV-infectie
• Alle geplande operaties die algemene anesthesie vereisen, of ziekenhuisopname gedurende meer dan 1 dag tijdens de onderzoeksperiode
• Vrouwen in de pre-menopauze (laatste menstruatie <= 1 jaar voorafgaand aan geïnformeerde toestemming) die borstvoeding geven of zwanger zijn of in de vruchtbare leeftijd zijn en geen aanvaardbare methode van anticonceptie toepassen
• Voor mannelijke patiënten: mannen die in staat zijn een kind te verwekken, niet bereid zijn zich te onthouden of een adequate vorm van effectieve anticonceptie te gebruiken voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen nadat de behandeling is beëindigd.
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of procedure voor andere indicaties binnen 3 maanden of 6 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan randomisatie.

• Inname van de volgende medicijnen binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie en bedoeld om te starten tijdens de duur van het onderzoek:

  1. tricyclische antidepressiva,
  2. antidepressiva die monoamineoxidaseremmers zijn,
  3. neuroleptica met matige of sterkere anticholinergische werking (bijv. chloorpromazine, flufenazine, loxapine, perfenazine, thioridazine),
  4. anticholinergische medicijnen

De volgende geneesmiddelen kunnen naar behoefte worden gegeven als de totale dagelijkse dosis 8 weken voorafgaand aan randomisatie stabiel was en naar verwachting gedurende de hele studie stabiel zal blijven:

1. neuroleptica vermeld in het protocol

2. benzodiazepines en sedativa vermeld in het protocol

   • Klinisch significant niet-gecompenseerd gehoorverlies naar het oordeel van de onderzoeker. Gebruik van gehoorapparaten is toegestaan.
   • Bekende overgevoeligheid voor de hulpstoffen van het geneesmiddel