Un estudio de fase 2a para evaluar la seguridad, los síntomas diarios, la farmacocinética (PK) y los biomarcadores de YPL-001 en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Experimental: Tratamiento A

Se administran dosis orales múltiples de YPL-001 de 80 mg (1 comprimido de 80 mg + 1 comprimido de placebo equivalente de YPL-001 de 80 mg) aproximadamente cada 12 horas en ayunas durante 55 días consecutivos.

Droga: YPL-001 80 mg

dos veces al día [BID]

Otros nombres:

• Tratamiento A

Experimental: Tratamiento B

Se administran dosis orales múltiples de YPL-001 de 160 mg (2 tabletas de 80 mg) aproximadamente cada 12 horas en ayunas durante 55 días consecutivos.

Droga: YPL-001 160 mg

dos veces al día [BID]

Otros nombres:

• Tratamiento B

Comparador de placebos: Tratamiento C

Se administrarán múltiples placebos orales equivalentes (2 x 1 YPL-001 comprimidos de placebo equivalentes de 80 mg) aproximadamente cada 12 horas en ayunas durante 55 días consecutivos.

Droga: Placebo

dos veces al día [BID]

Frecuencia de eventos adversos emergentes del tratamiento por tratamiento - Número de pacientes que informaron eventos

Un TEAE se definió como un EA que comenzaba o empeoraba en el momento o después de la administración del fármaco del estudio. Todos los AA recopilados por las clínicas y registrados en el CRF se capturaron en la base de datos y se enumeraron en listas de datos por paciente.

Frecuencia de eventos adversos emergentes del tratamiento por tratamiento - Eventos adversos

Un TEAE se definió como un EA que comenzaba o empeoraba en el momento o después de la administración del fármaco del estudio. Todos los AA recopilados por las clínicas y registrados en el CRF se capturaron en la base de datos y se enumeraron en listas de datos por paciente.

Frecuencia de eventos adversos emergentes del tratamiento por tratamiento, gravedad y relación con el fármaco - Número de pacientes que informaron eventos

Cuando un paciente experimentó el mismo EA en más de un nivel de gravedad, el paciente se contó una vez en el nivel de gravedad más alto.

Frecuencia de eventos adversos emergentes del tratamiento por tratamiento, gravedad y relación con el fármaco - Eventos adversos

Cuando un paciente experimentó el mismo EA en más de un nivel de gravedad, el paciente se contó una vez en el nivel de gravedad más alto.

Cambio desde el valor inicial en el flujo espiratorio máximo principal (PEF) medido diariamente

Las evaluaciones de PEF se realizan diariamente antes de cada dosis desde el día 1 del período inicial hasta el día 56 del período de tratamiento. Se realizaron tres mediciones en cada punto de tiempo utilizando un medidor de PEF manual. Las lecturas no realizadas en la unidad de investigación clínica (UCI) se registraron en el diario electrónico del paciente. Todas las evaluaciones de PEF se realizaron antes de la administración de un broncodilatador cuando fue posible. La línea de base es la medición previa a la dosis del día 1.

Cambio desde el inicio de la puntuación de gravedad de los síntomas para los síntomas de la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Se le pide al paciente que registre los síntomas principales (calidad, color, consistencia del esputo) y menores (tos, sibilancias, dolor de garganta, congestión nasal, secreción y temperatura corporal superior a 100 °F) de la exacerbación de la EPOC a través del diario electrónico antes de cada dosis. . La línea de base es la medición previa a la dosis del día 1

1. Falta de aire (Disnea) Pantalla: 0 (Ninguno)-10 (Extremo): 0: mejor condición, 10: peor condición
2. Pantalla de cantidad de esputo: ninguno (mejor)-más de 1/4 taza (peor)
3. Pantalla de color de esputo: blanco (mejor)-marrón (condición)
4. Pantalla de consistencia de esputo: acuoso (mejor)-espeso (peor)
5. Pantalla de medición de flujo máximo: 60 (mejor)-800 (peor)
6. Pantalla de síntomas: (Temperatura superior a 100F / Tos / Sibilancias / Dolor de garganta / Congestión nasal)
7. Pantalla de descarga nasal (Sí/No) * Los datos cuantitativos se resumieron, incluido el tamaño de la muestra, la media aritmética, la desviación estándar, CV, mín. y máx.

La puntuación de los síntomas se categoriza como normal (0-0,5), leve (1-1.5), moderado (2-2.5), severo (3-3.5)

Cambio desde el inicio en la disnea (escala de disnea de Borg modificada)

Se accede al nivel de gravedad de la disnea del paciente a través de la escala modificada de disnea de Borg programada en el diario electrónico. La escala de disnea de Borg modificada es una escala categórica autoadministrada con una puntuación de 0 a 10, donde 0 (como medida de disnea) corresponde a la sensación de respiración normal (ausencia de disnea) y 10 corresponde a la máxima sensación posible del paciente de disnea

Cambio desde el punto de partida de la puntuación calculada del índice de estado de actividad de Duke (DASI)

Se accedió a la capacidad funcional del paciente y al estado de actividad a través del DASI programado en el diario electrónico. DASI es un cuestionario autoadministrado de 12 ítems que evalúa las actividades diarias como el cuidado personal, la deambulación, las tareas del hogar, la función sexual y la recreación con los respectivos costos metabólicos. Cada artículo tiene un peso específico basado en el costo metabólico. La puntuación final oscila entre 0 y 58,2 puntos.

Cuanto mayor es la puntuación, mejor es la capacidad funcional.

Cambio desde el inicio en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)

El volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) es la cantidad de aire que se puede exhalar en un segundo. El FEV1 se mide mediante una espirometría realizada aproximadamente a la misma hora del día en cada visita para evitar variaciones diurnas. Un cambio positivo desde el inicio en FEV1 indica una mejora en la función pulmonar.

Cambio desde el inicio en la capacidad inspiratoria (IC)

La capacidad inspiratoria (IC) es el volumen máximo de aire que se puede inhalar hacia los pulmones desde la posición normal de reposo después de exhalar normalmente. La IC se mide mediante una espirometría realizada aproximadamente a la misma hora del día en cada visita para evitar variaciones diurnas.

Cambio desde la línea de base en la relación volumen espiratorio forzado en 1 segundo/capacidad vital forzada (FEV1/FVC)

La relación se calcula como la cantidad de aire expulsado de los pulmones en un segundo después de una inspiración completa (FEV1) dividida por el volumen de aire que puede expulsarse a la fuerza después de una inspiración completa (FVC).

Puntuación focal del índice de disnea de transición (TDI)

La disnea al inicio (Día -1) se evaluará con el Índice de disnea al inicio (BDI). Este instrumento tiene 3 dominios (deterioro funcional, magnitud de la tarea y magnitud del esfuerzo) con los valores agregados para una puntuación focal combinada. El deterioro funcional determina el impacto de la disnea en la capacidad para realizar actividades; la magnitud de la tarea determina el tipo de tarea que provoca la disnea, la magnitud del esfuerzo establece el nivel de esfuerzo que provoca la disnea. Las puntuaciones del BDI oscilan entre 0 (deterioro muy grave) y 4 (sin deterioro) para cada dominio y la puntuación focal inicial consiste en la suma de cada dominio (de 0 a 12). La disnea durante todo el estudio se realizará en los puntos de tiempo. El cambio desde el inicio se mide por la puntuación del Índice de disnea de transición (TDI) que varía de -3 (deterioro importante) a +3 (mejoría importante) para cada dominio con la puntuación focal del TDI que consiste en la suma de cada dominio (-9 a +9).

Cambio desde el inicio en la prueba de evaluación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (CAT)

La prueba de evaluación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (CAT) es un cuestionario breve y simple de 8 ítems que completan los pacientes para ser realizado en los puntos de tiempo. Las puntuaciones de cada uno de los 8 ítems se suman para dar una única puntuación final que va desde 0 (sin impacto en las actividades diarias) hasta 40 (impacto muy alto en la actividad diaria).

Cambio en el porcentaje de células totales en lavado broncoalveolar (BAL)

Las muestras de lavado broncoalveolar (BAL) se recolectaron al inicio y nuevamente al finalizar el estudio para las evaluaciones de farmacodinámica (PD) de biomarcadores. Las muestras de BAL se analizan para determinar el recuento total de células (células/ml) de glóbulos blancos, macrófagos, linfocitos, neutrófilos y eosinófilos como porcentaje del total de células.

Cambio en las Concentraciones de Marcador Inflamatorio en el Lavado Broncoalveolar (BAL)

Las muestras de lavado broncoalveolar (BAL) se recolectan al inicio y nuevamente al finalizar el estudio para las evaluaciones de farmacodinámica (PD) de biomarcadores. Las muestras de BAL se analizan para determinar las concentraciones de factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, interleucina (IL)-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, mieloperoxidasa (MPO), elastasa de neutrófilos (ELA2), proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), mieloperoxidasa (MPO) y metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9).

Cambio en el porcentaje de células totales en sangre

Las muestras de sangre se recolectan en los puntos de tiempo del estudio para evaluaciones de farmacodinámica (PD) de biomarcadores. Las muestras de sangre se analizan en busca de marcadores inflamatorios (recuentos celulares totales y diferenciales como absolutos y porcentaje de neutrófilos, macrófagos, eosinófilos y linfocitos).

Cambio en las concentraciones de marcador inflamatorio en plasma/sangre

Las muestras de sangre se recolectan en los puntos de tiempo del estudio para evaluaciones de farmacodinámica (PD) de biomarcadores. Las muestras de sangre se analizan para determinar las concentraciones de proteína C reactiva (PCR), fibrinógeno, TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, MCP-1, y MMP-9. La línea de base es la medición previa a la dosis del día 1.

Número de participantes con exacerbación de la EPOC

Número de exacerbaciones de la EPOC durante el tratamiento de 8 semanas. Las exacerbaciones de la EPOC se definen como una nueva aparición o un empeoramiento de al menos un síntoma respiratorio (es decir, disnea, tos, esputo purulento o volumen, o sibilancias) presente durante al menos 3 días consecutivos, cambio documentado o aumento en el tratamiento relacionado con la EPOC debido al empeoramiento de los síntomas o hospitalizaciones documentadas relacionadas con la EPOC o visitas a la sala de emergencias.

Cambio desde el inicio en la capacidad vital forzada (FVC)

La capacidad vital forzada (FVC) es el volumen de aire que se puede exhalar a la fuerza de los pulmones después de respirar lo más profundo posible. La FVC se mide mediante una espirometría realizada aproximadamente a la misma hora del día en cada visita para evitar variaciones diurnas. Un cambio positivo desde el inicio en la FVC indica una mejora en la función pulmonar.