En fase 2a-studie for å vurdere sikkerhet, daglige symptomer, farmakokinetikk (PK) og biomarkører for YPL-001 hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)

Eksperimentell: Behandling A

Multiple orale YPL-001 80 mg doser (1 x 80 mg tablett + 1 x 1 YPL-001 80 mg matchende placebotablett) administreres omtrent hver 12. time under fastende forhold i 55 påfølgende dager.

Legemiddel: YPL-001 80 mg

to ganger daglig [BID]

Andre navn:

• Behandling A

Eksperimentell: Behandling B

Multiple orale YPL-001 160 mg doser (2 x 80 mg tabletter) administreres omtrent hver 12. time under fastende forhold i 55 påfølgende dager.

Legemiddel: YPL-001 160 mg

to ganger daglig [BID]

Andre navn:

• Behandling B

Placebo komparator: Behandling C

Multippel oral matchende placebo (2 x 1 YPL-001 80 mg matchende placebo-tabletter) vil bli administrert omtrent hver 12. time under fastende forhold i 55 påfølgende dager.

Legemiddel: Placebo

to ganger daglig [BID]

Frekvens av behandlingsoppståtte bivirkninger etter behandling – antall pasienter som rapporterer hendelser

En TEAE ble definert som en AE som begynte eller forverret seg på tidspunktet for eller etter administrering av studiemedisin. Alle bivirkningene samlet inn av klinikkene og registrert i CRF ble fanget opp i databasen og ble oppført i pasientdatalister.

Behandling-Emergent Adverse Event Frequency by Treatment - Adverse Events

En TEAE ble definert som en AE som begynte eller forverret seg på tidspunktet for eller etter administrering av studiemedisin. Alle bivirkningene samlet inn av klinikkene og registrert i CRF ble fanget opp i databasen og ble oppført i pasientdatalister.

Hyppighet av behandlingsoppståtte bivirkninger etter behandling, alvorlighetsgrad og forhold til legemiddel – antall pasienter som rapporterer hendelser

Når en pasient opplevde samme bivirkning på mer enn ett alvorlighetsnivå, ble pasienten regnet én gang under høyeste alvorlighetsgrad.

Hyppighet av behandlingsoppstått bivirkning etter behandling, alvorlighetsgrad og forhold til narkotika - bivirkninger

Når en pasient opplevde samme bivirkning på mer enn ett alvorlighetsnivå, ble pasienten regnet én gang under høyeste alvorlighetsgrad.

Endring fra baseline i hovedtopp ekspiratorisk strømning (PEF) målt daglig

PEF-vurderingene gjøres daglig før hver dose fra dag 1 i innkjøringsperioden til dag 56 i behandlingsperioden. Tre målinger ble gjort på hvert tidspunkt ved bruk av en håndholdt PEF-måler. Avlesninger som ikke ble utført i den kliniske forskningsenheten (CRU) ble registrert i pasientens e-dagbok. Alle PEF-vurderinger ble utført før administrering av en bronkodilatator der det var mulig. Baseline er dag 1 førdosemåling.

Endring fra baseline for symptomets alvorlighetsgrad for symptomer på kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eksacerbasjon

Pasienten blir bedt om å registrere de viktigste (sputumkvalitet, farge, konsistens) og mindre (hoste, hvesing, sår hals, nesetetthet, utflod og kroppstemperatur over 100 °F) symptomer på KOLS-forverring via e-dagboken før hver dosering . Baseline er dag 1 førdosemåling

1. Pustløshet(dyspné) Skjerm: 0(Ingen)-10(Ekstrem): 0: bedre tilstand, 10: dårligere tilstand
2. Sputum Quantity Screen: Ingen (bedre) - større enn 1/4 kopp (verre)
3. Sputum Fargeskjerm: Hvit (bedre) - Brun (tilstand)
4. Sputumkonsistensskjerm: Vannaktig (bedre) - tykk (verre)
5. Peak Flow Measurement Screen: 60 (bedre)-800 (verre)
6. Symptomer Skjerm: (Temperatur over 100F / Hoste/Wheeze/Ont i halsen/Tett nese)
7. Neseutslippsskjerm (Ja/Nei) * kvantitative data ble oppsummert inkludert prøvestørrelse, aritmetisk gjennomsnitt, standardavvik, CV, min og maks.

Symptomscore kategoriserer normal(0-0,5), mild(1-1,5), moderat (2-2,5), alvorlig (3-3,5)

Endring fra baseline i dyspné (modifisert Borg Dyspné-skala)

Alvorlighetsnivået til pasientens dyspné er tilgjengelig via den modifiserte Borg-dyspné-skalaen programmert i e-dagboken. Den modifiserte Borg-dyspnéskalaen er en selvadministrert kategorisk skala med en skår fra 0 til 10, der 0 (som et mål på dyspné) tilsvarer følelsen av normal pust (fravær av dyspné) og 10 tilsvarer pasientens maksimalt mulige følelse. av dyspné.

Endring fra baseline av beregnet poengsum fra Duke Activity Status Index (DASI)

Pasientens funksjonelle kapasitet og aktivitetsstatus ble åpnet via DASI programmert i e-dagboken. DASI er et selvadministrert 12-elements spørreskjema som vurderer daglige aktiviteter som personlig pleie, ambulasjon, husholdningsoppgaver, seksuell funksjon og rekreasjon med respektive metabolske kostnader. Hver vare har en spesifikk vekt basert på den metabolske kostnaden. Sluttresultatet varierer mellom 0 og 58,2 poeng.

Jo høyere poengsum viser jo bedre funksjonskapasitet.

Endring fra baseline i tvungen ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1)

Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) er mengden luft som kan pustes ut på ett sekund. FEV1 måles ved spirometri utført på omtrent samme tid på dagen ved hvert besøk for å unngå daglig variasjon. En positiv endring fra baseline i FEV1 indikerer bedring i lungefunksjonen.

Endring fra baseline i inspirasjonskapasitet (IC)

Inspiratorisk kapasitet (IC) er det maksimale volumet av luft som kan inhaleres inn i lungene fra normal hvilestilling etter å ha pustet ut normalt. IC måles ved spirometri utført på omtrent samme tid på dagen ved hvert besøk for å unngå daglig variasjon.

Endring fra baseline i tvungen ekspirasjonsvolum på 1 sekund/forsert vitalkapasitet (FEV1/FVC)-forhold

Forholdet beregnes som mengden luft som støtes ut av lungene i løpet av ett sekund etter en full inspirasjon (FEV1) delt på luftvolumet som kan tvangsblåses ut etter en full inspirasjon (FVC).

Transition Dyspné Index (TDI) Focal Score

Dyspné ved baseline (dag -1) vil bli vurdert med Baseline Dyspné Index (BDI). Dette instrumentet har 3 domener (funksjonell svekkelse, omfanget av oppgaven og omfanget av innsatsen) med verdiene lagt til for en kombinert fokusscore. Funksjonssvikt bestemmer innvirkningen av åndenød på evnen til å utføre aktiviteter; oppgavens størrelse bestemmer hvilken type oppgave som forårsaker åndenød, størrelsen på innsatsen fastslår innsatsnivået som resulterer i åndenød. BDI-skårene varierer fra 0 (svært alvorlig svekkelse) til 4 (ingen svekkelse) for hvert domene med baseline-fokusskåren som består av summen av hvert domene (0 til 12). Dyspné gjennom hele studien vil bli utført på tidspunktene. Endringen fra baseline måles ved Transition Dyspnea Index (TDI)-skåren som varierer fra -3 (stor forverring) til +3 (stor forbedring) for hvert domene med TDI-fokusskåren bestående av summen av hvert domene (-9 til +9).

Endring fra baseline i vurderingstest for kronisk obstruktiv lungesykdom (CAT)

Den kroniske obstruktive lungesykdomsvurderingstesten (CAT) er et kort og enkelt spørreskjema med 8 punkter utfylt av pasienter som skal utføres på tidspunktet. Poeng for hver av de 8 elementene summeres for å gi en enkelt, endelig poengsum som strekker seg fra 0 (ingen innvirkning på daglige aktiviteter) til 40 (svært høy innvirkning på daglig aktivitet).

Endring i prosentandel av totale celler i bronkoalveolær lavage (BAL)

De bronkoalveolære lavage (BAL)-prøvene ble samlet ved baseline og igjen ved fullføring av studien for farmakodynamiske (PD) vurderinger av biomarkører. BAL-prøver blir analysert for totalt celletall (celler/ml) av hvite blodlegemer, makrofager, lymfocytter, nøytrofiler og eosinofiler som en prosentandel av totale celler.

Endring i konsentrasjoner av inflammatorisk markør i bronkoalveolær lavage (BAL)

Prøvene for bronkoalveolar lavage (BAL) samles ved baseline og igjen ved fullføring av studien for farmakodynamiske (PD) vurderinger av biomarkører. BAL-prøver analyseres for konsentrasjoner av tumornekrosefaktor (TNF)-alfa, interleukin (IL)-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, Myeloperoksidase (MPO), nøytrofil elastase (ELA2), monocyttkjemotaktisk protein-1 (MCP-1), myeloperoksidase (MPO) og matrisemetalloproteinase-9 (MMP-9).

Endring i prosentandel av totale celler i blod

Blodprøvene samles inn på tidspunktene for studien for farmakodynamiske (PD) vurderinger av biomarkører. Blodprøvene analyseres for inflammatoriske markører (totalt og differensielt celletall som absolutt og prosentvis for nøytrofiler, makrofager, eosinofiler og lymfocytter).

Endring i konsentrasjoner av inflammatorisk markør i plasma/blod

Blodprøvene samles inn på tidspunktene for studien for farmakodynamiske (PD) vurderinger av biomarkører. Blodprøvene analyseres for konsentrasjoner av C-reaktivt protein (CRP), fibrinogen, TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, MCP-1, og MMP-9. Baseline er dag 1 førdosemåling.

Antall deltakere med KOLS-eksaserbasjon

Antall KOLS-eksaserbasjoner i løpet av 8 ukers behandling. KOLS-eksaserbasjoner er definert som en ny oppstart eller forverring av minst ett luftveissymptom (dvs. dyspné, hoste, sputumpurulens eller volum, eller hvesing) tilstede i minst 3 påfølgende dager, dokumentert endring eller økning i KOLS-relatert behandling på grunn av forverrede symptomer eller dokumenterte KOLS-relaterte sykehusinnleggelser eller legevaktbesøk.

Endring fra baseline i Forced Vital Capacity (FVC)

Forsert vitalkapasitet (FVC) er volumet av luft som kan tvangspustes ut fra lungene etter å ha tatt dypest mulig pust. FVC måles ved spirometri utført på omtrent samme tid på dagen ved hvert besøk for å unngå daglig variasjon. En positiv endring fra baseline i FVC indikerer bedring i lungefunksjonen.