Um estudo de fase 2a para avaliar a segurança, sintomas diários, farmacocinética (PK) e biomarcadores de YPL-001 em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Experimental: Tratamento A

Múltiplas doses orais de 80 mg de YPL-001 (1 comprimido de 80 mg + 1 comprimido placebo correspondente de 80 mg de YPL-001) são administradas aproximadamente a cada 12 horas em condições de jejum por 55 dias consecutivos.

Medicamento: YPL-001 80 mg

duas vezes ao dia [BID]

Outros nomes:

• Tratamento A

Experimental: Tratamento B

Múltiplas doses orais de 160 mg de YPL-001 (comprimidos de 2 x 80 mg) são administradas aproximadamente a cada 12 horas em condições de jejum por 55 dias consecutivos.

Medicamento: YPL-001 160 mg

duas vezes ao dia [BID]

Outros nomes:

• Tratamento B

Comparador de Placebo: Tratamento C

Vários placebos orais correspondentes (2 x 1 YPL-001 80 mg comprimidos de placebo correspondentes) serão administrados aproximadamente a cada 12 horas em condições de jejum por 55 dias consecutivos.

Medicamento: Placebo

duas vezes ao dia [BID]

Frequência de Eventos Adversos Emergentes do Tratamento por Tratamento - Número de Pacientes Relatando Eventos

Um TEAE foi definido como um EA que estava começando ou piorando no momento ou após a administração do medicamento do estudo. Todos os EAs coletados pelas clínicas e registrados no CRF foram capturados no banco de dados e listados em listagens de dados por paciente.

Frequência de eventos adversos emergentes do tratamento por tratamento - eventos adversos

Um TEAE foi definido como um EA que estava começando ou piorando no momento ou após a administração do medicamento do estudo. Todos os EAs coletados pelas clínicas e registrados no CRF foram capturados no banco de dados e listados em listagens de dados por paciente.

Frequência de Eventos Adversos Emergentes do Tratamento por Tratamento, Gravidade e Relação com o Medicamento - Número de Pacientes Relatando Eventos

Quando um paciente experimentou o mesmo EA em mais de um nível de gravidade, o paciente foi contado uma vez sob a gravidade mais alta.

Frequência de eventos adversos emergentes do tratamento por tratamento, gravidade e relação com o medicamento - eventos adversos

Quando um paciente experimentou o mesmo EA em mais de um nível de gravidade, o paciente foi contado uma vez sob a gravidade mais alta.

Mudança da linha de base no pico de fluxo expiratório principal (PEF) medido diariamente

As avaliações de PEF são feitas diariamente antes de cada dose, desde o dia 1 do período inicial até o dia 56 do período de tratamento. Três medições foram feitas em cada ponto de tempo usando um medidor manual de PEF. As leituras não realizadas na unidade de pesquisa clínica (CRU) foram registradas no diário eletrônico do paciente. Todas as avaliações de PEF foram realizadas antes da administração de um broncodilatador sempre que possível. A linha de base é a medição pré-dose do dia 1.

Alteração da linha de base do escore de gravidade dos sintomas para sintomas de exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

O paciente é solicitado a registrar os sintomas maiores (qualidade do escarro, cor, consistência) e menores (tosse, chiado, dor de garganta, congestão nasal, corrimento e temperatura corporal acima de 100°F) sintomas de exacerbação da DPOC por meio do diário eletrônico antes de cada dosagem . A linha de base é a medição pré-dose do dia 1

1. Tela de falta de ar (dispnéia): 0(Nenhuma)-10(Extrema): 0: melhor condição, 10: pior condição
2. Tela de quantidade de escarro: Nenhum (melhor) - maior que 1/4 xícara (pior)
3. Tela colorida de escarro: Branco(melhor)-Marrom(estado)
4. Tela de Consistência de Escarro: Aquoso(melhor)-Grosso(pior)
5. Tela de medição de fluxo de pico: 60(melhor)-800(pior)
6. Tela de sintomas: (temperatura acima de 100F / tosse/chiado/dor de garganta/congestão nasal)
7. Triagem de descarga nasal (Sim/Não) * os dados quantitativos foram resumidos, incluindo tamanho da amostra, média aritmética, desvio padrão, CV, min e max.

A pontuação do sintoma categoriza normal (0-0,5), leve (1-1,5), moderado(2-2,5), grave (3-3,5)

Alteração da linha de base na dispneia (escala de dispneia de Borg modificada)

O nível de gravidade da dispneia do paciente é acessado por meio da escala modificada de dispneia de Borg programada no diário eletrônico. A escala modificada de dispneia de Borg é uma escala categórica autoaplicável com uma pontuação de 0 a 10, onde 0 (como medida de dispneia) corresponde à sensação de respiração normal (ausência de dispneia) e 10 corresponde à sensação máxima possível do paciente de dispnéia.

Alteração da linha de base da pontuação calculada do Duke Activity Status Index (DASI)

A capacidade funcional e o status de atividade do paciente foram acessados ​​por meio do DASI programado no e-diário. O DASI é um questionário autoaplicável de 12 itens que avalia atividades diárias como cuidados pessoais, deambulação, tarefas domésticas, função sexual e recreação com os respectivos custos metabólicos. Cada item tem um peso específico baseado no custo metabólico. A pontuação final varia entre 0 e 58,2 pontos.

Quanto maior a pontuação, melhor a capacidade funcional.

Mudança da linha de base no volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1)

O volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) é a quantidade de ar que pode ser expirado em um segundo. O VEF1 é medido por espirometria realizada aproximadamente na mesma hora do dia em cada visita para evitar variação diurna. Uma alteração positiva desde a linha de base no VEF1 indica melhora na função pulmonar.

Alteração da linha de base na capacidade inspiratória (IC)

A capacidade inspiratória (CI) é o volume máximo de ar que pode ser inalado para os pulmões a partir da posição normal de repouso após uma expiração normal. A CI é medida por espirometria realizada aproximadamente na mesma hora do dia em cada visita para evitar variação diurna.

Alteração da linha de base no volume expiratório forçado em relação de 1 segundo/capacidade vital forçada (FEV1/FVC)

A relação é calculada como a quantidade de ar expelida dos pulmões em um segundo após uma inspiração total (FEV1) dividida pelo volume de ar que pode ser expelido à força após uma inspiração total (FVC).

Pontuação focal do Índice de Dispneia de Transição (TDI)

A dispneia na linha de base (Dia -1) será avaliada com o Índice de Dispneia da Linha de Base (BDI). Este instrumento possui 3 domínios (comprometimento funcional, magnitude da tarefa e magnitude do esforço) com os valores somados para um escore focal combinado. O comprometimento funcional determina o impacto da falta de ar na capacidade de realizar atividades; a magnitude da tarefa determina o tipo de tarefa que causa falta de ar, a magnitude do esforço estabelece o nível de esforço que resulta em falta de ar. As pontuações do BDI variam de 0 (comprometimento muito grave) a 4 (sem comprometimento) para cada domínio com a pontuação focal de linha de base consistindo na soma de cada domínio (0 a 12). A dispneia ao longo do estudo será realizada nos pontos de tempo. A mudança da linha de base é medida pela pontuação do Índice de Dispneia de Transição (TDI), que varia de -3 (maior deterioração) a +3 (grande melhora) para cada domínio com a pontuação focal do TDI consistindo na soma de cada domínio (-9 a +9).

Mudança da linha de base no teste de avaliação de doença pulmonar obstrutiva crônica (CAT)

O teste de avaliação da doença pulmonar obstrutiva crônica (CAT) é um questionário curto e simples de 8 itens preenchidos pelos pacientes a serem realizados nos momentos. As pontuações para cada um dos 8 itens são somadas para dar uma pontuação final única que varia de 0 (sem impacto nas atividades diárias) a 40 (impacto muito alto nas atividades diárias).

Alteração na porcentagem de células totais na lavagem broncoalveolar (BAL)

As amostras de lavagem broncoalveolar (BAL) foram coletadas no início e novamente na conclusão do estudo para avaliações farmacodinâmicas (PD) de biomarcadores. As amostras de BAL são analisadas para a contagem total de células (células/mL) de glóbulos brancos, macrófagos, linfócitos, neutrófilos e eosinófilos como uma porcentagem das células totais.

Alteração nas concentrações do marcador inflamatório na lavagem broncoalveolar (LBA)

As amostras de lavagem broncoalveolar (BAL) são coletadas na linha de base e novamente na conclusão do estudo para avaliações farmacodinâmicas (PD) de biomarcadores. As amostras de BAL são analisadas quanto às concentrações de fator de necrose tumoral (TNF)-alfa, interleucina (IL)-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, mieloperoxidase (MPO), elastase de neutrófilos (ELA2), proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1), mieloperoxidase (MPO) e metaloproteinase de matriz-9 (MMP-9).

Mudança na porcentagem de células totais no sangue

As amostras de sangue são coletadas nos pontos de tempo do estudo para avaliações farmacodinâmicas (PD) de biomarcadores. As amostras de sangue são analisadas para marcadores inflamatórios (contagem total e diferencial de células como absoluta e percentual para neutrófilos, macrófagos, eosinófilos e linfócitos).

Mudança nas Concentrações de Marcador Inflamatório no Plasma/Sangue

As amostras de sangue são coletadas nos pontos de tempo do estudo para avaliações farmacodinâmicas (PD) de biomarcadores. As amostras de sangue são analisadas quanto às concentrações de proteína C reativa (PCR), fibrinogênio, TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, MCP-1, e MMP-9. A linha de base é a medição pré-dose do dia 1.

Número de participantes com exacerbação de DPOC

Número de exacerbações da DPOC durante o tratamento de 8 semanas. As exacerbações da DPOC são definidas como um novo aparecimento ou agravamento de pelo menos um sintoma respiratório (i.e. dispnéia, tosse, purulência ou volume de escarro ou sibilância) presentes por pelo menos 3 dias consecutivos, alteração documentada ou aumento no tratamento relacionado à DPOC devido ao agravamento dos sintomas ou hospitalizações documentadas relacionadas à DPOC ou atendimentos de emergência.

Mudança da linha de base na capacidade vital forçada (FVC)

A capacidade vital forçada (CVF) é o volume de ar que pode ser exalado à força dos pulmões depois de respirar o mais fundo possível. A CVF é medida por espirometria realizada aproximadamente na mesma hora do dia em cada visita para evitar variação diurna. Uma mudança positiva da linha de base na CVF indica melhora na função pulmonar.