Evaluación de la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de doravirina (MK-1439) y doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato (MK-1439A) en niños y adolescentes infectados por el VIH-1

Criterios de inclusión:

• Peso mayor o igual a 35 kg al ingreso
• Si no tiene la edad legal para brindar un consentimiento informado independiente: el padre o tutor estuvo dispuesto y fue capaz de brindar un consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio; además, cuando corresponda según las políticas y los procedimientos de la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética (IRB/EC) local, el participante potencial estaba dispuesto y podía proporcionar un asentimiento informado por escrito para la participación en el estudio. Si tiene la edad legal para brindar un consentimiento informado independiente según lo determinen los Procedimientos operativos estándar (SOP) del sitio y de conformidad con las políticas y los procedimientos del IRB/EC del sitio: El participante potencial estaba dispuesto y era capaz de proporcionar su consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio
• Infección por VIH-1 confirmada basada en pruebas documentadas de dos muestras recolectadas en diferentes momentos. Se puede encontrar más información sobre este criterio en el protocolo.
• Requisitos de exposición, supresión virológica y resistencia a la terapia antirretroviral (ART), de la siguiente manera:

Cohorte 1

• Requisitos de exposición a ART, basados ​​en el informe individual o del padre/tutor y, si está disponible, confirmado por registros médicos:
• Al ingreso, recibir TAR combinado con raltegravir (RAL) o dolutegravir (DTG) más 2 inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI); Y
• En el momento del ingreso, no había recibido inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de la proteasa (PI) o cobicistat en los 30 días anteriores; Y
• Supresión virológica, documentada en registros médicos y definida por:
• Uno o más resultados de la reacción en cadena de la polimerasa del ARN del VIH (PCR) por debajo del nivel de cuantificación (BLLQ) dentro de los 15 meses anteriores a la inscripción, Y
• Si se realizó alguna prueba de PCR de ARN del VIH dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, todos los resultados estuvieron por debajo del nivel de cuantificación, Y
• Resultado de la PCR de ARN del VIH inferior a 40 copias/mL en la selección, realizada según el protocolo.

Cohorte 2 sin TARV

• Requisitos de exposición a ART, basados ​​en el informe individual o del padre/tutor y, si está disponible, confirmado por registros médicos:
• Al ingresar, no recibió antirretrovirales (ARV) para el tratamiento de la infección por VIH, incluidos los agentes en investigación (se permitió la recepción previa de ARV para la prevención de la transmisión perinatal); Y
• Los resultados de las pruebas de detección de resistencia genotípica indicaron susceptibilidad a doravirina (DOR), tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y lamivudina (3TC) (consulte el protocolo para obtener más información; el resultado debe estar disponible antes de la inscripción), realizado según el protocolo; Y
• Si está disponible, según lo documentado en los registros médicos, cualquier resultado de prueba de resistencia genotípica anterior indicó susceptibilidad a DOR, TDF y 3TC (consulte el protocolo para obtener más información).

Nota: Para las personas que se volvieron a examinar, no fue necesario repetir la prueba de resistencia genotípica.

Cohorte 2 con experiencia en TAR

• Requisitos de exposición a ART, basados ​​en el informe individual o del padre/tutor y, si está disponible, confirmado por registros médicos:
• Sin antecedentes de cambio en los ARV debido a fallas clínicas o virológicas, en opinión del investigador del sitio o su designado; Y
• Supresión virológica, documentada en la historia clínica y definida por:
• Uno o más resultados de PCR de ARN de VIH BLLQ dentro de los 15 meses anteriores a la inscripción, Y
• Si se realizó alguna prueba de PCR de ARN del VIH dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, todos los resultados estuvieron por debajo del nivel de cuantificación, Y
• Resultado de PCR de ARN de VIH inferior a 40 copias/ml en la selección (consulte el protocolo para obtener más información); Y
• Si está disponible, según lo documentado en los registros médicos, cualquier resultado de prueba de resistencia genotípica anterior indicó susceptibilidad a DOR, TDF y 3TC (consulte el protocolo para obtener más información).

Nota: Este grupo de participantes con supresión virológica y experiencia con ARV solo se inscribió una vez que hubo datos de los estudios de cambio de adultos que indicaban eficacia y seguridad virológica (consulte el protocolo para obtener más información). Se informó a los sitios a través de un Memorándum de Aclaración cuando los participantes con experiencia en TAR podrían inscribirse. Un único resultado de ARN del VIH-1 no confirmado superior o igual al nivel de cuantificación pero inferior a 500 copias/mL, entre 3 y 15 meses, antes de la inscripción no fue excluyente siempre que se cumplieran los otros criterios para la documentación de la supresión virológica. reunió.

• Hemoglobina de grado 2 o inferior, aspartato aminotransferasa (AST), alanina transaminasa (ALT), fosfatasa alcalina y lipasa en muestras obtenidas en la selección
• Solo para la cohorte 2, creatinina, proteinuria y glucosuria de grado 2 o inferior en las muestras obtenidas en la selección
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m ^ 2, en especímenes obtenidos en la selección, según la ecuación de Schwartz. Se puede encontrar más información sobre este criterio en el protocolo.
• Para las mujeres que habían llegado a la menarquia o que estaban participando en actividades sexuales (autoinformadas), prueba de embarazo negativa al ingreso
• Para las mujeres que participen en actividades sexuales que podrían conducir a un embarazo (autoinformado), acordaron usar dos métodos anticonceptivos efectivos y médicamente aceptados durante el estudio y durante dos semanas después de suspender permanentemente el medicamento del estudio.
• Para los hombres que participan en actividades sexuales que podrían conducir a un embarazo (autoinformado), aceptaron usar condones durante el estudio y durante dos semanas después de suspender permanentemente el medicamento del estudio.
• Capaz y dispuesto a tragar la(s) formulación(es) disponible(s) (tableta o, según disponibilidad, gránulos orales).

Criterio de exclusión:

• Evidencia de enfermedad hepática descompensada manifestada por la presencia o antecedentes de ascitis, hemorragia esofágica o gástrica por várices, encefalopatía hepática u otros signos o síntomas de enfermedades hepáticas avanzadas.

Nota: Individuos con hepatitis B crónica que tenían ALT y AST de grado 2 o inferior y no tenían un deterioro significativo de la función sintética hepática (el deterioro significativo de la función sintética hepática se definió como una albúmina sérica inferior a 2,8 mg/dl o una razón internacional normalizada ( INR) superior a 1,7 en ausencia de otra explicación para el valor de laboratorio anormal) fueron elegibles.

• Solo para la Cohorte 2, virus de la hepatitis C (VHC) detectable por ARN PCR o tratamiento actual o planeado con agente antiviral directo para el VHC.

Nota: Se permitió la positividad de anticuerpos contra el VHC pero no detectable por los resultados de la PCR de ARN del VHC.

• Presencia de cualquier infección oportunista activa definitoria de sida
• Antecedentes de malignidad (alguna vez), con la excepción de malignidades localizadas como el carcinoma de células escamosas o de células basales de la piel
• Evidencia clínica de pancreatitis, según lo determine el médico (al ingreso)
• Uso de nafcilina, dicloxacilina o cualquiera de los medicamentos prohibidos, dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio (consulte el protocolo para obtener una lista completa de los medicamentos prohibidos)
• Para mujeres, actualmente amamantando a un bebé al ingreso
• Inscrito en otro ensayo clínico de un agente, dispositivo o vacuna en investigación
• Es poco probable que se adhiera a los procedimientos del estudio o acuda a las citas, según la opinión del investigador del sitio o la persona designada
• Usó, o prevé usar, agentes inmunosupresores sistémicos crónicos o interferón sistémico (p. ej., para el tratamiento de la infección por VHC) dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.

Nota: Se permitieron los corticosteroides sistémicos (p. ej., prednisona o equivalente hasta 2 mg/kg/día) para terapia de reemplazo o ciclos cortos (menor o igual a 30 días). Consulte el protocolo para obtener una lista completa de medicamentos prohibidos.

• Diagnosticado con tuberculosis activa actual y/o estaba siendo tratado actualmente con un régimen que contiene rifampicina
• El individuo tenía cualquier otra condición que, en opinión del investigador del centro o de la persona designada, haría insegura la participación en el estudio, complicaría la interpretación de los datos de los resultados del estudio o interferiría de otro modo con el logro de los objetivos del estudio.