Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa i tolerancji dorawiryny (MK-1439) i dorawiryny/lamiwudyny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru (MK-1439A) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV-1

Kryteria przyjęcia:

• Waga większa lub równa 35 kg przy wejściu
• Jeśli nie jest pełnoletni, aby wyrazić niezależną świadomą zgodę: rodzic lub opiekun był chętny i mógł wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu; ponadto, w stosownych przypadkach, zgodnie z polityką i procedurami lokalnej Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej / Komisji ds. Etyki (IRB/EC), potencjalny uczestnik był chętny i mógł wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Jeśli jest pełnoletni, aby wyrazić niezależną świadomą zgodę, zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi (SPO) ośrodka i zgodnie z polityką i procedurami IRB/EC ośrodka: Potencjalny uczestnik był chętny i mógł wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
• Potwierdzone zakażenie HIV-1 na podstawie udokumentowanych testów dwóch próbek pobranych w różnych punktach czasowych. Więcej informacji na temat tego kryterium można znaleźć w protokole.
• Ekspozycja na terapię antyretrowirusową (ART), supresja wirusologiczna i wymagania dotyczące oporności, jak następuje:

Kohorta 1

• Wymagania dotyczące ekspozycji na ART, na podstawie raportu indywidualnego lub raportu rodzica/opiekuna i, jeśli jest dostępny, potwierdzone dokumentacją medyczną:
• Przy wejściu otrzymywanie kombinacji ART z raltegrawirem (RAL) lub dolutegrawirem (DTG) plus 2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI); I
• przy wejściu nie otrzymywał nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibitora proteazy (PI) ani kobicystatu w ciągu ostatnich 30 dni; I
• Supresja wirusologiczna, udokumentowana w dokumentacji medycznej i zdefiniowana przez:
• Jeden lub więcej wyników reakcji łańcuchowej polimerazy HIV RNA (PCR) poniżej poziomu oznaczalności (BLLQ) w ciągu 15 miesięcy przed włączeniem, ORAZ
• Jeśli w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania wykonano jakiekolwiek testy PCR na HIV RNA, wszystkie wyniki były poniżej poziomu kwantyfikacji, ORAZ
• Wynik PCR HIV RNA poniżej 40 kopii/ml podczas badania przesiewowego, przeprowadzonego zgodnie z protokołem.

Kohorta 2 ART-naiwna

• Wymagania dotyczące ekspozycji na ART, na podstawie raportu indywidualnego lub raportu rodzica/opiekuna i, jeśli jest dostępny, potwierdzone dokumentacją medyczną:
• Przy wejściu nie otrzymywały leków przeciwretrowirusowych (ARV) do leczenia zakażenia wirusem HIV, w tym środków eksperymentalnych (zezwolono na wcześniejsze otrzymanie leków ARV w celu zapobiegania transmisji okołoporodowej); I
• Wyniki przesiewowego testu oporności genotypowej wykazały wrażliwość na dorawirynę (DOR), fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF) i lamiwudynę (3TC) (więcej informacji w protokole; wynik musi być dostępny przed włączeniem), wykonane zgodnie z protokołem; I
• Jeśli są dostępne, zgodnie z dokumentacją medyczną, wszelkie wcześniejsze wyniki testu oporności genotypowej wskazywały na podatność na DOR, TDF i 3TC (więcej informacji znajduje się w protokole).

Uwaga: W przypadku osób, które zostały ponownie przebadane, nie trzeba powtarzać testu oporności genotypowej.

Kohorta 2 z doświadczeniem ART

• Wymagania dotyczące ekspozycji na ART, na podstawie raportu indywidualnego lub raportu rodzica/opiekuna i, jeśli jest dostępny, potwierdzone dokumentacją medyczną:
• Brak wcześniejszej historii zmian w ARV z powodu niepowodzenia klinicznego lub wirusologicznego, w opinii badacza ośrodka lub wyznaczonej osoby; I
• Supresja wirusologiczna, udokumentowana w dokumentacji medycznej i zdefiniowana przez:
• Jeden lub więcej wyników testu PCR HIV RNA BLLQ w ciągu 15 miesięcy przed włączeniem ORAZ
• Jeśli w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania wykonano jakiekolwiek testy PCR na HIV RNA, wszystkie wyniki były poniżej poziomu kwantyfikacji, ORAZ
• wynik testu PCR HIV RNA poniżej 40 kopii/ml podczas badania przesiewowego (więcej informacji znajduje się w protokole); I
• Jeśli są dostępne, zgodnie z dokumentacją medyczną, wszelkie wcześniejsze wyniki testu oporności genotypowej wskazywały na podatność na DOR, TDF i 3TC (więcej informacji znajduje się w protokole).

Uwaga: Ta grupa uczestników z supresją wirusologiczną, którzy wcześniej otrzymywali leki ARV, została włączona do badania dopiero po uzyskaniu danych z badań dotyczących zmiany dorosłych, wskazujących na skuteczność i bezpieczeństwo wirusologiczne (więcej informacji znajduje się w protokole). Ośrodki zostały poinformowane za pośrednictwem Memorandum Wyjaśniającego, kiedy uczestnicy z doświadczeniem w ART mogą zostać zapisani. Pojedynczy, niepotwierdzony wynik HIV-1 RNA większy lub równy poziomowi oznaczania ilościowego, ale mniejszy niż 500 kopii/ml, między 3 a 15 miesiącami przed włączeniem do badania, nie wykluczał, o ile inne kryteria dokumentacji supresji wirusologicznej były spotkał.

• Hemoglobina stopnia 2 lub niższego, aminotransferaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT), fosfataza zasadowa i lipaza w próbkach pobranych podczas badań przesiewowych
• Tylko dla Kohorty 2, kreatynina stopnia 2 lub niższego, białkomocz i cukromocz w próbkach pobranych podczas badań przesiewowych
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) większy lub równy 60 ml/min/1,73 m^2, na próbkach uzyskanych podczas badań przesiewowych, w oparciu o równanie Schwartza. Więcej informacji na temat tego kryterium można znaleźć w protokole.
• W przypadku kobiet, które osiągnęły pierwszą miesiączkę lub które były zaangażowane w aktywność seksualną (samoocena), negatywny test ciążowy przy wejściu
• W przypadku kobiet podejmujących aktywność seksualną, która może prowadzić do ciąży (zgłoszenie własne), zgodziły się na stosowanie dwóch skutecznych, medycznie akceptowanych metod kontroli urodzeń podczas badania i przez dwa tygodnie po całkowitym odstawieniu badanego leku
• W przypadku mężczyzn podejmujących aktywność seksualną, która może prowadzić do ciąży (zgłoszenie własne), zgodzili się na używanie prezerwatyw podczas badania i przez dwa tygodnie po całkowitym odstawieniu badanego leku
• Zdolny i chętny do połknięcia dostępnego preparatu (tabletek lub granulatu doustnego, jeśli jest dostępny).

Kryteria wyłączenia:

• Dowody na niewyrównaną chorobę wątroby objawiające się obecnością lub historią wodobrzusza, krwawieniem z żylaków przełyku lub żołądka, encefalopatią wątrobową lub innymi oznakami lub objawami zaawansowanej choroby wątroby.

Uwaga: osoby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, które miały 2. lub niższy stopień aktywności AlAT i AspAT i nie miały istotnego upośledzenia czynności syntezy wątroby (istotne upośledzenie czynności syntezy wątroby definiowano jako stężenie albuminy w surowicy poniżej 2,8 mg/dl lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany ( INR) większe niż 1,7 przy braku innego wyjaśnienia nieprawidłowej wartości laboratoryjnej) kwalifikowały się.

• Tylko dla Kohorty 2, wykrywalny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) metodą RNA PCR lub obecne lub planowane leczenie bezpośrednim środkiem przeciwwirusowym przeciwko HCV.

Uwaga: dozwolony był wynik dodatni na obecność przeciwciał HCV, ale niewykrywalny w wynikach PCR HCV RNA.

• Obecność jakiejkolwiek aktywnej infekcji oportunistycznej definiującej AIDS
• Historia nowotworu złośliwego (kiedykolwiek), z wyjątkiem zlokalizowanych nowotworów złośliwych, takich jak rak płaskonabłonkowy lub rak podstawnokomórkowy skóry
• Kliniczne objawy zapalenia trzustki, określone przez lekarza (przy wejściu)
• Stosowanie nafcyliny, dikloksacyliny lub któregokolwiek z zabronionych leków w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania (pełna lista zabronionych leków znajduje się w protokole)
• Dla kobiet, które obecnie karmią piersią niemowlę przy wejściu
• Zgłoszony do innego badania klinicznego badanego czynnika, urządzenia lub szczepionki
• W opinii badacza ośrodka lub osoby wyznaczonej mało prawdopodobne jest przestrzeganie procedur badania lub dotrzymywanie terminów
• Stosował lub przewiduje stosowanie przewlekle ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych lub interferonu ogólnoustrojowego (np. w leczeniu zakażenia HCV) w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.

Uwaga: Kortykosteroidy ogólnoustrojowe (np. prednizon lub jego odpowiednik w dawce do 2 mg/kg mc./dobę) w terapii zastępczej lub w krótkich cyklach (krótszych niż lub równych 30 dni) były dozwolone. Zobacz protokół, aby uzyskać pełną listę zabronionych leków.

• Z rozpoznaniem czynnej gruźlicy i/lub był obecnie leczony schematem zawierającym ryfampicynę
• Osoba miała jakiekolwiek inne warunki, które w opinii badacza ośrodka lub osoby wyznaczonej mogłyby sprawić, że udział w badaniu byłby niebezpieczny, skomplikować interpretację danych wynikowych badania lub w inny sposób zakłócić osiągnięcie celów badania