Évaluation de la pharmacocinétique, de l'innocuité et de la tolérabilité de la doravirine (MK-1439) et de la doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil fumarate (MK-1439A) chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1

Critère d'intégration:

• Poids supérieur ou égal à 35 kg à l'entrée
• S'il n'a pas l'âge légal pour fournir un consentement éclairé indépendant : le parent ou le tuteur était disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude ; en outre, le cas échéant, conformément aux politiques et procédures locales du comité d'examen institutionnel / comité d'éthique (IRB / EC), le participant potentiel était disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude. Si l'âge légal pour fournir un consentement éclairé indépendant tel que déterminé par les procédures opérationnelles standard (SOP) du site et conformément aux politiques et procédures IRB / EC du site : le participant potentiel était disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude
• Infection par le VIH-1 confirmée sur la base de tests documentés de deux échantillons prélevés à différents moments. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole.
• Exposition à la thérapie antirétrovirale (TAR), suppression virologique et exigences de résistance, comme suit :

Cohorte 1

• Exigences d'exposition à l'ART, basées sur le rapport de l'individu ou du parent/tuteur et, si disponible, confirmées par les dossiers médicaux :
• À l'entrée, recevant un TAR combiné avec du raltégravir (RAL) ou du dolutégravir (DTG) plus 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) ; ET
• À l'entrée, n'avait pas reçu d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), d'inhibiteur de protéase (IP) ou de cobicistat au cours des 30 jours précédents ; ET
• Suppression virologique, documentée dans les dossiers médicaux et définie par :
• Un ou plusieurs résultats de réaction en chaîne par polymérase de l'ARN du VIH (PCR) inférieurs au niveau de quantification (BLLQ) dans les 15 mois précédant l'inscription, ET
• Si des tests PCR d'ARN du VIH avaient été effectués dans les 3 mois précédant l'inscription, tous les résultats étaient inférieurs au niveau de quantification, ET
• Résultat de la PCR de l'ARN du VIH inférieur à 40 copies/mL lors du dépistage, effectué conformément au protocole.

Cohorte 2 naïfs de TAR

• Exigences d'exposition à l'ART, basées sur le rapport de l'individu ou du parent/tuteur et, si disponible, confirmées par les dossiers médicaux :
• À l'entrée, n'ont pas reçu d'antirétroviraux (ARV) pour le traitement de l'infection à VIH, y compris les agents expérimentaux (la réception préalable d'ARV pour la prévention de la transmission périnatale était autorisée ); ET
• Les résultats des tests de résistance génotypique de dépistage ont indiqué une sensibilité à la doravirine (DOR), au fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) et à la lamivudine (3TC) (voir le protocole pour plus d'informations ; le résultat doit être disponible avant l'inscription), effectué selon le protocole ; ET
• Si disponible, comme documenté dans les dossiers médicaux, tout résultat de test de résistance génotypique antérieur indiquait une sensibilité au DOR, au TDF et au 3TC (voir le protocole pour plus d'informations).

Remarque : Pour les personnes qui ont été re-dépistées, le test de résistance génotypique n'a pas eu besoin d'être répété.

Cohorte 2 expérimentée en ART

• Exigences d'exposition à l'ART, basées sur le rapport de l'individu ou du parent/tuteur et, si disponible, confirmées par les dossiers médicaux :
• Aucun antécédent de changement d'ARV en raison d'un échec clinique ou virologique, de l'avis de l'investigateur du site ou de la personne désignée ; ET
• Suppression virologique, documentée dans le dossier médical et définie par :
• Un ou plusieurs résultats PCR ARN VIH BLLQ dans les 15 mois précédant l'inscription, ET
• Si des tests PCR d'ARN du VIH avaient été effectués dans les 3 mois précédant l'inscription, tous les résultats étaient inférieurs au niveau de quantification, ET
• Résultat PCR ARN VIH inférieur à 40 copies/mL lors du dépistage (voir le protocole pour plus d'informations) ; ET
• Si disponible, comme documenté dans les dossiers médicaux, tout résultat de test de résistance génotypique antérieur indiquait une sensibilité au DOR, au TDF et au 3TC (voir le protocole pour plus d'informations).

Remarque : Ce groupe de participants expérimentés en ARV et virologiquement supprimés n'a été inscrit qu'une fois qu'il y avait des données provenant des études de commutation chez l'adulte indiquant l'efficacité et l'innocuité virologiques (voir le protocole pour plus d'informations). Les sites ont été informés via un mémorandum de clarification lorsque les participants expérimentés en TAR pouvaient être inscrits. Un seul résultat d'ARN du VIH-1 non confirmé supérieur ou égal au niveau de quantification mais inférieur à 500 copies/mL, entre 3 et 15 mois, avant l'inscription n'était pas exclu tant que les autres critères de documentation de la suppression virologique étaient rencontré.

• Hémoglobine de grade 2 ou moins, aspartate aminotransférase (AST), alanine transaminase (ALT), phosphatase alcaline et lipase sur les échantillons obtenus lors du dépistage
• Pour la cohorte 2 uniquement, créatinine, protéinurie et glycosurie de grade 2 ou inférieur sur les échantillons obtenus lors du dépistage
• Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) supérieur ou égal à 60 mL/min/1,73 m^2, sur des spécimens obtenus lors du dépistage, sur la base de l'équation de Schwartz. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole.
• Pour les femmes qui avaient atteint leurs premières règles ou qui se livraient à une activité sexuelle (autodéclarée), test de grossesse négatif à l'entrée
• Pour les femmes se livrant à une activité sexuelle pouvant conduire à une grossesse (auto-déclarée), a accepté d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces et médicalement acceptées pendant l'étude et pendant deux semaines après l'arrêt définitif du médicament à l'étude
• Pour les hommes se livrant à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse (autodéclarée), ont accepté d'utiliser des préservatifs pendant l'étude et pendant deux semaines après l'arrêt définitif du médicament à l'étude
• Capable et désireux d'avaler la ou les formulations disponibles (comprimés ou, le cas échéant, granulés oraux).

Critère d'exclusion:

• Preuve d'une maladie hépatique décompensée se manifestant par la présence ou des antécédents d'ascite, d'hémorragies variqueuses oesophagiennes ou gastriques, d'encéphalopathie hépatique ou d'autres signes ou symptômes de maladies hépatiques avancées.

Remarque : Les personnes atteintes d'hépatite B chronique qui présentaient des taux d'ALT et d'AST de grade 2 ou inférieur et qui ne présentaient aucune altération significative de la fonction de synthèse hépatique (une altération significative de la fonction de synthèse hépatique était définie comme une albumine sérique inférieure à 2,8 mg/dL ou un rapport normalisé international ( INR) supérieur à 1,7 en l'absence d'autre explication de la valeur de laboratoire anormale) étaient éligibles.

• Pour la Cohorte 2 uniquement, virus de l'hépatite C (VHC) détectable par ARN PCR ou traitement en cours ou prévu avec un agent antiviral direct pour le VHC.

Remarque : la positivité des anticorps du VHC, mais indétectable par les résultats de la PCR de l'ARN du VHC, était autorisée.

• Présence de toute infection opportuniste active définissant le SIDA
• Antécédents de malignité (jamais), à l'exception des malignités localisées telles que le carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau
• Preuve clinique de pancréatite, telle que déterminée par le clinicien (à l'entrée)
• Utilisation de nafcilline, de dicloxacilline ou de l'un des médicaments interdits, dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude (voir le protocole pour une liste complète des médicaments interdits)
• Pour les femmes, allaitant actuellement un enfant à l'entrée
• Inscrit à un autre essai clinique d'un agent, d'un dispositif ou d'un vaccin expérimental
• Peu susceptible d'adhérer aux procédures de l'étude ou de respecter les rendez-vous, de l'avis de l'investigateur du site ou de la personne désignée
• A utilisé ou prévoit d'utiliser des agents immunosuppresseurs systémiques chroniques ou de l'interféron systémique (par exemple, pour le traitement de l'infection par le VHC) dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.

Remarque : Les corticostéroïdes systémiques (par exemple, la prednisone ou l'équivalent jusqu'à 2 mg/kg/jour) pour le traitement substitutif ou les traitements de courte durée (inférieurs ou égaux à 30 jours) étaient autorisés. Voir le protocole pour une liste complète des médicaments interdits.

• Diagnostiqué avec une tuberculose active actuelle et / ou était actuellement traité avec un régime contenant de la rifampicine
• La personne avait toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur du site ou de la personne désignée, rendrait la participation à l'étude dangereuse, compliquerait l'interprétation des données sur les résultats de l'étude ou interférerait d'une autre manière avec la réalisation des objectifs de l'étude