Valutazione della farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità di doravirina (MK-1439) e doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato (MK-1439A) in bambini e adolescenti con infezione da HIV-1

Criterio di inclusione:

• Peso maggiore o uguale a 35 kg all'ingresso
• Se non maggiorenne per fornire il consenso informato indipendente: il genitore o il tutore era disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio; inoltre, ove applicabile in base alle politiche e alle procedure locali dell'Institutional Review Board/Comitato etico (IRB/EC), il potenziale partecipante era disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto per la partecipazione allo studio. Se maggiorenne per fornire il consenso informato indipendente come determinato dalle procedure operative standard (SOP) del sito e coerente con le politiche e le procedure IRB/CE del sito: il potenziale partecipante era disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio
• Infezione da HIV-1 confermata basata su test documentati di due campioni raccolti in momenti diversi. Ulteriori informazioni su questo criterio sono disponibili nel protocollo.
• Esposizione alla terapia antiretrovirale (ART), soppressione virologica e requisiti di resistenza, come segue:

Coorte 1

• Requisiti per l'esposizione alle ART, basati sulla relazione individuale o del genitore/tutore e, se disponibili, confermati dalle cartelle cliniche:
• All'ingresso, ricevere una combinazione di ART con raltegravir (RAL) o dolutegravir (DTG) più 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI); E
• All'ingresso, non avevano ricevuto inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), inibitori della proteasi (PI) o cobicistat nei 30 giorni precedenti; E
• Soppressione virologica, come documentata nelle cartelle cliniche e come definita da:
• Uno o più risultati della reazione a catena della polimerasi dell'HIV RNA (PCR) al di sotto del livello di quantificazione (BLLQ) entro 15 mesi prima dell'arruolamento, E
• Se nei 3 mesi precedenti all'arruolamento erano stati eseguiti test PCR per l'HIV RNA, tutti i risultati erano al di sotto del livello di quantificazione E
• Risultato PCR dell'HIV RNA inferiore a 40 copie/mL allo screening, eseguito come da protocollo.

Coorte 2 ART-ingenuo

• Requisiti per l'esposizione alle ART, basati sulla relazione individuale o del genitore/tutore e, se disponibili, confermati dalle cartelle cliniche:
• All'ingresso, non ha ricevuto antiretrovirali (ARV) per il trattamento dell'infezione da HIV, inclusi agenti sperimentali (era consentito il ricevimento preventivo di ARV per la prevenzione della trasmissione perinatale); E
• I risultati del test di screening della resistenza genotipica hanno indicato la suscettibilità a doravirina (DOR), tenofovir disoproxil fumarato (TDF) e lamivudina (3TC) (vedere il protocollo per ulteriori informazioni; il risultato deve essere disponibile prima dell'arruolamento), eseguito secondo il protocollo; E
• Se disponibile, come documentato nelle cartelle cliniche, qualsiasi precedente risultato del test di resistenza genotipica indicava suscettibilità a DOR, TDF e 3TC (vedere il protocollo per ulteriori informazioni).

Nota: per gli individui sottoposti a nuovo screening, non è stato necessario ripetere il test di resistenza genotipica.

Coorte 2 con esperienza in ART

• Requisiti per l'esposizione alle ART, basati sulla relazione individuale o del genitore/tutore e, se disponibili, confermati dalle cartelle cliniche:
• Nessuna storia precedente di variazione degli ARV dovuta a fallimento clinico o virologico, secondo il parere dello sperimentatore del sito o del designato; E
• Soppressione virologica, come documentata nella cartella clinica e come definita da:
• Uno o più risultati PCR HIV RNA BLLQ entro 15 mesi prima dell'arruolamento, E
• Se nei 3 mesi precedenti all'arruolamento erano stati eseguiti test PCR per l'HIV RNA, tutti i risultati erano al di sotto del livello di quantificazione E
• risultato PCR HIV RNA inferiore a 40 copie/mL allo screening (vedere il protocollo per maggiori informazioni); E
• Se disponibile, come documentato nelle cartelle cliniche, qualsiasi precedente risultato del test di resistenza genotipica indicava suscettibilità a DOR, TDF e 3TC (vedere il protocollo per ulteriori informazioni).

Nota: questo gruppo di partecipanti con esperienza nell'ARV e con soppressione virologica è stato arruolato solo una volta che c'erano dati dagli studi di switch per adulti che indicavano l'efficacia e la sicurezza virologica (vedere il protocollo per ulteriori informazioni). I siti sono stati informati tramite un memorandum di chiarimento quando i partecipanti con esperienza ART potevano essere arruolati. Un singolo risultato di HIV-1 RNA non confermato maggiore o uguale al livello di quantificazione ma inferiore a 500 copie/mL, tra 3 e 15 mesi, prima dell'arruolamento non era un fattore di esclusione purché gli altri criteri per la documentazione della soppressione virologica fossero incontrato.

• Emoglobina di grado 2 o inferiore, aspartato aminotransferasi (AST), alanina transaminasi (ALT), fosfatasi alcalina e lipasi su campioni ottenuti allo screening
• Solo per la coorte 2, creatinina, proteinuria e glicosuria di grado 2 o inferiore su campioni ottenuti allo screening
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m^2, su campioni ottenuti allo screening, in base all'equazione di Schwartz. Ulteriori informazioni su questo criterio sono disponibili nel protocollo.
• Per le donne che avevano raggiunto il menarca o che erano impegnate in attività sessuali (autodichiarate), test di gravidanza negativo all'ingresso
• Per le donne impegnate in attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza (autodichiarata), hanno accettato di utilizzare due metodi di controllo delle nascite efficaci e accettati dal punto di vista medico durante lo studio e per due settimane dopo l'interruzione permanente del farmaco in studio
• Per i maschi impegnati in attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza (auto-riferita), hanno accettato di usare il preservativo durante lo studio e per due settimane dopo l'interruzione permanente del farmaco in studio
• In grado e disposto a deglutire la(e) formulazione(i) disponibile(i) (compresse o, se disponibili, granuli orali).

Criteri di esclusione:

• Evidenza di malattia epatica scompensata manifestata dalla presenza o da una storia di ascite, sanguinamento da varici esofagee o gastriche, encefalopatia epatica o altri segni o sintomi di malattie epatiche avanzate.

Nota: individui con epatite cronica B che avevano ALT e AST di grado 2 o inferiore e non presentavano compromissione significativa della funzione di sintesi epatica (la compromissione significativa della funzione di sintesi epatica era definita come un'albumina sierica inferiore a 2,8 mg/dL o un rapporto internazionale normalizzato ( INR) maggiore di 1,7 in assenza di un'altra spiegazione per il valore di laboratorio anomalo) erano ammissibili.

• Solo per la coorte 2, virus dell'epatite C (HCV) rilevabile mediante RNA PCR o trattamento in corso o pianificato con agente antivirale diretto per HCV.

Nota: era consentita la positività agli anticorpi anti-HCV ma non rilevabile dai risultati della PCR dell'RNA dell'HCV.

• Presenza di qualsiasi infezione opportunistica attiva che definisce l'AIDS
• Storia di tumori maligni (sempre), ad eccezione di tumori maligni localizzati come carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle
• Evidenza clinica di pancreatite, come determinato dal medico (all'ingresso)
• Uso di nafcillina, dicloxacillina o uno qualsiasi dei farmaci proibiti, entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio (vedere il protocollo per un elenco completo dei farmaci proibiti)
• Per le donne, attualmente allattano un bambino all'ingresso
• Arruolato in un'altra sperimentazione clinica di un agente, dispositivo o vaccino sperimentale
• È improbabile che aderisca alle procedure dello studio o mantenga gli appuntamenti, secondo il parere del ricercatore del sito o del designato
• - Utilizzato o prevede l'utilizzo di agenti immunosoppressori sistemici cronici o interferone sistemico (ad esempio, per il trattamento dell'infezione da HCV) entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.

Nota: erano consentiti corticosteroidi sistemici (ad es. prednisone o equivalente fino a 2 mg/kg/die) per terapia sostitutiva o cicli brevi (inferiori o uguali a 30 giorni). Vedere il protocollo per un elenco completo dei farmaci proibiti.

• Con diagnosi di tubercolosi attiva in corso e/o attualmente in trattamento con un regime contenente rifampicina
• L'individuo presentava qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito o del designato, renderebbe pericolosa la partecipazione allo studio, complicherebbe l'interpretazione dei dati sui risultati dello studio o interferirebbe in altro modo con il raggiungimento degli obiettivi dello studio