A doravirin (MK-1439) és a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (MK-1439A) farmakokinetikájának, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése HIV-1-fertőzött gyermekeknél és serdülőknél

Bevételi kritériumok:

• Súly nagyobb vagy egyenlő, mint 35 kg belépéskor
• Ha nem járt nagykorú a független tájékoztatáson alapuló beleegyezés megadásához: a szülő vagy gyám hajlandó volt és képes volt írásos beleegyezését adni a tanulmányban való részvételhez; ezen túlmenően, ha alkalmazható volt a helyi Intézményi Felülvizsgáló Testület / Etikai Bizottság (IRB/EC) irányelvei és eljárásai szerint, a potenciális résztvevő hajlandó volt és képes volt írásos, tájékozott hozzájárulást adni a tanulmányban való részvételhez. Ha nagykorú ahhoz, hogy független tájékoztatáson alapuló beleegyezést adjon a telephely szabványos működési eljárásai (SOP) szerint, és összhangban van a helyszín IRB/EC szabályzatával és eljárásaival: A potenciális résztvevő hajlandó volt és képes volt írásos beleegyezést adni a tanulmányban való részvételhez.
• Megerősített HIV-1-fertőzés két különböző időpontokban gyűjtött minta dokumentált tesztelése alapján. További információ erről a kritériumról a protokollban található.
• Antiretrovirális terápia (ART) expozíció, virológiai szuppresszió és rezisztencia követelmények, az alábbiak szerint:

1. kohorsz

• Az ART expozíciós követelményei egyéni vagy szülő/gondviselő jelentése alapján, és ha rendelkezésre állnak, orvosi feljegyzésekkel megerősítve:
• Belépéskor raltegravirral (RAL) vagy dolutegravirral (DTG) plusz 2 nukleozid reverz transzkriptáz gátlóval (NRTI) kombinált ART-ban részesült; ÉS
• A belépéskor nem kapott nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlót (NNRTI), proteáz inhibitort (PI) vagy kobicisztátot az elmúlt 30 napban; ÉS
• Virológiai szuppresszió, az orvosi feljegyzésekben dokumentált és a következők által meghatározottak szerint:
• Egy vagy több HIV RNS polimeráz láncreakció (PCR) eredménye a mennyiségi meghatározás (BLLQ) szintje alatt a beiratkozást megelőző 15 hónapon belül, ÉS
• Ha bármilyen HIV RNS PCR tesztet végeztek a beiratkozást megelőző 3 hónapon belül, az összes eredmény a számszerűsítési szint alatt volt, ÉS
• A HIV RNS PCR eredménye kevesebb, mint 40 kópia/ml a szűréskor, a protokoll szerint végrehajtva.

2. kohorsz ART-naiv

• Az ART expozíciós követelményei egyéni vagy szülő/gondviselő jelentése alapján, és ha rendelkezésre állnak, orvosi feljegyzésekkel megerősítve:
• Belépéskor nem kapott HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antiretrovirális szereket (ARV-ket), beleértve a vizsgálati szereket (az ARV-k előzetes átvétele a perinatális átvitel megelőzésére engedélyezett); ÉS
• A szűrési genotípusos rezisztencia teszt eredményei doravirin (DOR), tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF) és lamivudin (3TC) iránti érzékenységet mutattak (további információért lásd a protokollt; az eredménynek rendelkezésre kell állnia a beiratkozás előtt), a protokoll szerint végezve; ÉS
• Ha rendelkezésre állt, az orvosi feljegyzésekben dokumentált módon, bármely korábbi genotípusos rezisztencia teszt eredménye DOR-ra, TDF-re és 3TC-re való fogékonyságot mutatott (további információért lásd a protokollt).

Megjegyzés: Az újraszűrt egyének esetében a genotípusos rezisztencia tesztet nem kellett megismételni.

2. kohorsz ART gyakorlattal

• Az ART expozíciós követelményei egyéni vagy szülő/gondviselő jelentése alapján, és ha rendelkezésre állnak, orvosi feljegyzésekkel megerősítve:
• A helyszíni vizsgálatot végző vagy a kijelölt személy véleménye szerint a kórelőzményben nem történt változás az ARV-kben klinikai vagy virológiai kudarc miatt; ÉS
• Virológiai szuppresszió, az orvosi nyilvántartásban dokumentált és a következők szerint:
• Egy vagy több HIV RNS PCR eredménye BLLQ a beiratkozást megelőző 15 hónapon belül, ÉS
• Ha bármilyen HIV RNS PCR tesztet végeztek a beiratkozást megelőző 3 hónapon belül, az összes eredmény a számszerűsítési szint alatt volt, ÉS
• A HIV RNS PCR eredménye kevesebb, mint 40 kópia/ml a szűréskor (további információért lásd a protokollt); ÉS
• Ha rendelkezésre állt, az orvosi feljegyzésekben dokumentált módon, bármely korábbi genotípusos rezisztencia teszt eredménye DOR-ra, TDF-re és 3TC-re való fogékonyságot mutatott (további információért lásd a protokollt).

Megjegyzés: Az ARV-tapasztalt, virológiailag szuppresszált résztvevők ezen csoportját csak akkor vették fel, ha a felnőttek váltási vizsgálataiból voltak adatok, amelyek a virológiai hatásosságra és biztonságosságra utaltak (további információért lásd a protokollt). A helyszíneket tisztázó memorandumban tájékoztatták arról, hogy mikor lehet beiratkozni az ART-ban tapasztalt résztvevőkre. Egyetlen, meg nem erősített HIV-1 RNS eredmény, amely nagyobb vagy egyenlő, mint a mennyiségi meghatározás szintje, de kevesebb, mint 500 kópia/ml, a beiratkozás előtt 3 és 15 hónap között nem volt kizáró ok mindaddig, amíg a virológiai szuppresszió dokumentálására vonatkozó egyéb kritériumok megfeleltek. találkozott.

• 2-es vagy annál alacsonyabb fokozatú hemoglobin, aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-transzamináz (ALT), alkalikus foszfatáz és lipáz a szűrés során vett mintákon
• Csak a 2. kohorsz esetében a 2. vagy annál alacsonyabb fokú kreatinin, proteinuria és glikozuria a szűrés során vett mintákon
• A becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) legalább 60 ml/perc/1,73 m^2, a szűréskor nyert mintákon, a Schwartz-egyenlet alapján. További információ erről a kritériumról a protokollban található.
• Azoknál a nőknél, akik elérték a menarchiát, vagy akik szexuális tevékenységet folytattak (saját bevallásuk szerint), negatív terhességi teszt a belépéskor
• Azon nők esetében, akik szexuális tevékenységet folytatnak, amely terhességhez vezethet (önálló bejelentés), beleegyeztek abba, hogy két hatékony, orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat alatt és két hétig a vizsgálati gyógyszer végleges abbahagyása után
• Azok a férfiak, akik olyan szexuális tevékenységet folytatnak, amely terhességhez vezethet (saját bevallásuk szerint), beleegyeztek, hogy óvszert használnak a vizsgálat alatt és két hétig a vizsgálati gyógyszer végleges abbahagyása után
• Képes és hajlandó lenyelni a rendelkezésre álló készítmény(eke)t (tablettát vagy, ha elérhető, szájon át szedhető granulátumot).

Kizárási kritériumok:

• Dekompenzált májbetegségre utaló jelek, amelyek az aszcites, nyelőcső- vagy gyomorvarixvérzés, hepatikus encephalopathia vagy előrehaladott májbetegség egyéb jelei vagy tünetei által nyilvánulnak meg vagy az anamnézisben szerepelnek.

Megjegyzés: Krónikus hepatitis B-ben szenvedő egyének, akiknek 2. fokozatú vagy alacsonyabb ALT- és AST-szintjük volt, és nem szenvedtek szignifikáns májszintetikus károsodást (a májszintetikus funkció jelentős károsodását 2,8 mg/dl-nél kisebb szérumalbuminként vagy nemzetközi normalizált arányként határozták meg. INR) 1,7-nél nagyobb, a kóros laboratóriumi érték más magyarázata hiányában) alkalmasak voltak.

• Csak a 2. kohorsz esetében kimutatható hepatitis C vírus (HCV) RNS PCR-rel vagy a HCV direkt vírusellenes szerrel történő jelenlegi vagy tervezett kezelésével.

Megjegyzés: A HCV antitest pozitivitás, de a HCV RNS PCR eredményekkel nem volt kimutatható, megengedett volt.

• Bármilyen aktív AIDS-meghatározó opportunista fertőzés jelenléte
• Rosszindulatú daganat a kórelőzményében (mindig), kivéve a lokalizált rosszindulatú daganatokat, mint például a bőr laphámsejtes vagy bazális sejtes karcinóma
• A hasnyálmirigy-gyulladás klinikai bizonyítékai, a klinikus által meghatározottak szerint (belépéskor)
• Nafcillin, dicloxacillin vagy bármely tiltott gyógyszer alkalmazása a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül (a tiltott gyógyszerek teljes listáját lásd a protokollban)
• Nők számára, akik belépéskor szoptatnak egy csecsemőt
• Beiratkozott egy másik klinikai vizsgálatba egy vizsgálati szerrel, eszközzel vagy vakcinával
• A helyszíni kutató vagy megbízott véleménye szerint nem valószínű, hogy betartja a vizsgálati eljárásokat vagy megtartja az időpontokat
• Krónikus szisztémás immunszuppresszív ágenseket vagy szisztémás interferont (például HCV-fertőzés kezelésére) használt, vagy előreláthatólag ilyeneket használ a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül.

Megjegyzés: Szisztémás kortikoszteroidok (pl. prednizon vagy azzal egyenértékű legfeljebb 2 mg/ttkg/nap) helyettesítő terápia vagy rövid (30 napnál rövidebb vagy azzal egyenlő) kúrák alkalmazása megengedett volt. Tekintse meg a protokollt a tiltott gyógyszerek teljes listájáért.

• Jelenleg aktív tuberkulózissal diagnosztizáltak és/vagy jelenleg rifampicin tartalmú kezelés alatt áll
• Az egyénnek bármilyen egyéb feltétele volt, amely a helyszíni vizsgáló vagy megbízott véleménye szerint a vizsgálatban való részvételt nem biztonságossá tenné, megnehezítené a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy más módon akadályozná a vizsgálati célok elérését.