Evaluatie van de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van doravirine (MK-1439) en doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxilfumaraat (MK-1439A) bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen en adolescenten

Inclusiecriteria:

• Gewicht groter dan of gelijk aan 35 kg bij binnenkomst
• Indien niet de wettelijke leeftijd om onafhankelijke geïnformeerde toestemming te geven: ouder of voogd was bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek; bovendien was de potentiële deelnemer, indien van toepassing volgens het lokale beleid en de procedures van de Institutional Review Board / Ethics Committee (IRB/EC), bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek. Indien de wettelijke leeftijd om onafhankelijke geïnformeerde toestemming te geven zoals bepaald door de standaard operationele procedures (SOP's) van de locatie en in overeenstemming met het IRB/EC-beleid en de procedures van de locatie: Potentiële deelnemer was bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek
• Bevestigde hiv-1-infectie op basis van gedocumenteerde testen van twee monsters die op verschillende tijdstippen zijn verzameld. Meer informatie over dit criterium vindt u in het protocol.
• Antiretrovirale therapie (ART) blootstelling, virologische onderdrukking en resistentievereisten, als volgt:

Cohort 1

• ART-blootstellingsvereisten, gebaseerd op het rapport van een persoon of ouder/voogd en, indien beschikbaar, bevestigd door medische dossiers:
• Bij aanvang combinatie-ART met raltegravir (RAL) of dolutegravir (DTG) plus 2 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's); EN
• bij binnenkomst in de afgelopen 30 dagen geen non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's), proteaseremmers (PI's) of cobicistat hebben gekregen; EN
• Virologische onderdrukking, zoals gedocumenteerd in medische dossiers en zoals gedefinieerd door:
• Een of meer hiv-RNA-polymerasekettingreactie (PCR)-resultaten onder het niveau van kwantificering (BLLQ) binnen 15 maanden voorafgaand aan inschrijving, EN
• Als er binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving HIV-RNA-PCR-testen waren uitgevoerd, waren alle resultaten onder het niveau van kwantificering, EN
• HIV RNA PCR resultaat minder dan 40 kopieën/ml bij screening, uitgevoerd volgens het protocol.

Cohort 2 ART-naïef

• ART-blootstellingsvereisten, gebaseerd op het rapport van een persoon of ouder/voogd en, indien beschikbaar, bevestigd door medische dossiers:
• Bij binnenkomst geen antiretrovirale middelen (ARV's) ontvangen voor de behandeling van HIV-infectie, inclusief onderzoeksmiddelen (voorafgaande ontvangst van ARV's ter voorkoming van perinatale overdracht was toegestaan); EN
• Screening van genotypische resistentietestresultaten duidde op gevoeligheid voor doravirine (DOR), tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) en lamivudine (3TC) (zie het protocol voor meer informatie; het resultaat moet beschikbaar zijn voorafgaand aan inschrijving), uitgevoerd volgens het protocol; EN
• Indien beschikbaar, zoals gedocumenteerd in medische dossiers, duidde elk eerder resultaat van een genotypische resistentietest op gevoeligheid voor DOR, TDF en 3TC (zie het protocol voor meer informatie).

Opmerking: Voor personen die opnieuw werden gescreend, hoefde de genotypische resistentietest niet te worden herhaald.

Cohort 2 ART-ervaren

• ART-blootstellingsvereisten, gebaseerd op het rapport van een persoon of ouder/voogd en, indien beschikbaar, bevestigd door medische dossiers:
• Geen voorgeschiedenis van verandering in ARV's als gevolg van klinisch of virologisch falen, volgens de locatieonderzoeker of aangewezen persoon; EN
• Virologische onderdrukking, zoals gedocumenteerd in het medisch dossier en zoals gedefinieerd door:
• Een of meer HIV RNA PCR resultaat BLLQ binnen 15 maanden voorafgaand aan inschrijving, EN
• Als er binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving HIV-RNA-PCR-testen waren uitgevoerd, waren alle resultaten onder het niveau van kwantificering, EN
• HIV RNA PCR resultaat minder dan 40 kopieën/ml bij screening (zie het protocol voor meer informatie); EN
• Indien beschikbaar, zoals gedocumenteerd in medische dossiers, duidde elk eerder resultaat van een genotypische resistentietest op gevoeligheid voor DOR, TDF en 3TC (zie het protocol voor meer informatie).

Opmerking: Deze groep van ARV-ervaren deelnemers met virologische onderdrukking werd pas ingeschreven toen er gegevens waren van de switch-onderzoeken bij volwassenen die virologische werkzaamheid en veiligheid aangaven (zie het protocol voor meer informatie). Locaties werden via een toelichtingsmemorandum geïnformeerd wanneer ART-ervaren deelnemers konden worden ingeschreven. Een enkel, onbevestigd HIV-1 RNA-resultaat groter dan of gelijk aan het kwantificatieniveau maar minder dan 500 kopieën/ml, tussen 3 en 15 maanden voorafgaand aan inschrijving, was geen uitsluiting zolang de andere criteria voor documentatie van virologische onderdrukking waren leerde kennen.

• Graad 2 of lager hemoglobine, aspartaataminotransferase (AST), alaninetransaminase (ALT), alkalische fosfatase en lipase op monsters verkregen bij screening
• Alleen voor cohort 2, graad 2 of lager creatinine, proteïnurie en glycosurie op monsters verkregen bij screening
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m ^ 2, op monsters verkregen bij screening, gebaseerd op de Schwartz-vergelijking. Meer informatie over dit criterium vindt u in het protocol.
• Voor vrouwen die menarche hadden bereikt of die bezig waren met seksuele activiteit (zelfgerapporteerd), negatieve zwangerschapstest bij binnenkomst
• Voor vrouwen die zich bezighouden met seksuele activiteit die tot zwangerschap zou kunnen leiden (zelfgerapporteerd), overeengekomen om twee effectieve, medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de studie en gedurende twee weken na het permanent stoppen van de studiemedicatie
• Voor mannen die zich bezighouden met seksuele activiteiten die kunnen leiden tot zwangerschap (zelfgerapporteerd), ermee ingestemd condooms te gebruiken tijdens de studie en gedurende twee weken na het permanent stoppen van de studiemedicatie
• In staat en bereid om beschikbare formulering(en) door te slikken (tablet of, indien beschikbaar, oraal granulaat).

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van gedecompenseerde leverziekte die zich manifesteert door de aanwezigheid of een voorgeschiedenis van ascites, slokdarm- of maagvaricesbloeding, hepatische encefalopathie of andere tekenen of symptomen van gevorderde leverziekte.

Opmerking: Personen met chronische hepatitis B die ALAT en ASAT van graad 2 of lager hadden en geen significante verslechtering van de synthetische leverfunctie hadden (significante verslechtering van de synthetische leverfunctie werd gedefinieerd als een serumalbumine van minder dan 2,8 mg/dL of een internationaal genormaliseerde ratio ( INR) groter dan 1,7 bij gebrek aan een andere verklaring voor de afwijkende laboratoriumwaarde) kwamen in aanmerking.

• Alleen voor Cohort 2, detecteerbaar hepatitis C-virus (HCV) door RNA-PCR of huidige of geplande behandeling met direct antiviraal middel voor HCV.

Opmerking: HCV-antilichaampositiviteit maar niet detecteerbaar door HCV RNA PCR-resultaten waren toegestaan.

• Aanwezigheid van een actieve AIDS-definiërende opportunistische infectie
• Geschiedenis van maligniteit (ooit), met uitzondering van gelokaliseerde maligniteiten zoals plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid
• Klinisch bewijs van pancreatitis, zoals bepaald door de arts (bij binnenkomst)
• Gebruik van nafcilline, dicloxacilline of een van de verboden medicijnen binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (zie het protocol voor een volledige lijst van verboden medicijnen)
• Voor vrouwen die momenteel een baby borstvoeding geven bij binnenkomst
• Ingeschreven in een ander klinisch onderzoek van een onderzoeksmiddel, apparaat of vaccin
• Naar het oordeel van de locatieonderzoeker of aangewezen persoon is het onwaarschijnlijk dat de onderzoeksprocedures worden nageleefd of afspraken worden nagekomen
• Heeft chronische systemische immunosuppressieve middelen of systemisch interferon (bijv. voor de behandeling van HCV-infectie) gebruikt of verwacht deze te gebruiken binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.

Opmerking: Systemische corticosteroïden (bijv. prednison of equivalent tot 2 mg/kg/dag) voor vervangingstherapie of korte kuren (minder dan of gelijk aan 30 dagen) waren toegestaan. Zie het protocol voor een volledige lijst van verboden medicijnen.

• Gediagnosticeerd met huidige actieve tuberculose en/of werd momenteel behandeld met een regime dat rifampicine bevat
• Individu had een andere aandoening die naar de mening van de locatieonderzoeker of aangewezen persoon deelname aan het onderzoek onveilig zou maken, de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou bemoeilijken of anderszins het bereiken van de onderzoeksdoelstellingen zou belemmeren