Hodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti doravirinu (MK-1439) a doravirin/lamivudin/tenofovir disoproxil fumarát (MK-1439A) u dětí a dospívajících infikovaných HIV-1

Kritéria pro zařazení:

• Hmotnost při vstupu větší nebo rovna 35 kg
• Pokud není plnoletý k poskytnutí nezávislého informovaného souhlasu: rodič nebo opatrovník byl ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii; navíc, pokud to bylo možné podle zásad a postupů místní institucionální kontrolní komise / etické komise (IRB/EC), potenciální účastník byl ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii. Pokud je zákonný věk k poskytnutí nezávislého informovaného souhlasu, jak je stanoveno ve standardních operačních postupech (SOP) na místě a v souladu se zásadami a postupy IRB/EC na místě: Potenciální účastník byl ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii
• Potvrzená infekce HIV-1 na základě zdokumentovaného testování dvou vzorků odebraných v různých časových bodech. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu.
• Expozice antiretrovirové terapii (ART), virologická suprese a požadavky na rezistenci, a to následovně:

Kohorta 1

• Požadavky na expozici ART na základě zprávy jednotlivce nebo rodiče/opatrovníka a, pokud jsou k dispozici, potvrzené lékařskými záznamy:
• Při vstupu dostávali kombinaci ART s raltegravirem (RAL) nebo dolutegravirem (DTG) plus 2 nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI); A
• Při vstupu nedostával během předchozích 30 dnů nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI), inhibitor proteázy (PI) ani kobicistat; A
• Virologická suprese, jak je zdokumentováno v lékařských záznamech a jak je definováno:
• Jeden nebo více výsledků polymerázové řetězové reakce HIV RNA (PCR) pod úrovní kvantifikace (BLLQ) během 15 měsíců před zařazením, A
• Pokud byly během 3 měsíců před zařazením provedeny nějaké testy HIV RNA PCR, všechny výsledky byly pod úrovní kvantifikace, A
• HIV RNA PCR výsledek méně než 40 kopií/ml při screeningu, provedeném podle protokolu.

Kohorta 2 ART naivní

• Požadavky na expozici ART na základě zprávy jednotlivce nebo rodiče/opatrovníka a, pokud jsou k dispozici, potvrzené lékařskými záznamy:
• Při vstupu neobdrželi žádná antiretrovirová léčiva (ARV) pro léčbu infekce HIV včetně zkoumaných látek (předchozí příjem ARV pro prevenci perinatálního přenosu byl povolen); A
• Výsledky screeningových testů genotypové rezistence prokázaly citlivost na doravirin (DOR), tenofovir-disoproxyl fumarát (TDF) a lamivudin (3TC) (další informace viz protokol; výsledek musí být k dispozici před zařazením), provedené podle protokolu; A
• Pokud jsou k dispozici, jak je zdokumentováno v lékařských záznamech, jakýkoli předchozí výsledek testu genotypové rezistence naznačoval citlivost k DOR, TDF a 3TC (další informace viz protokol).

Poznámka: U jedinců, kteří byli znovu vyšetřeni, nebylo nutné test genotypové rezistence opakovat.

Kohorta 2 se zkušenostmi s ART

• Požadavky na expozici ART na základě zprávy jednotlivce nebo rodiče/opatrovníka a, pokud jsou k dispozici, potvrzené lékařskými záznamy:
• Žádná předchozí anamnéza změn ARV v důsledku klinického nebo virologického selhání, podle názoru zkoušejícího nebo pověřené osoby; A
• Virologická suprese, jak je zdokumentováno v lékařském záznamu a jak je definováno:
• Jeden nebo více výsledků HIV RNA PCR BLLQ během 15 měsíců před zařazením A
• Pokud byly během 3 měsíců před zařazením provedeny nějaké testy HIV RNA PCR, všechny výsledky byly pod úrovní kvantifikace, A
• HIV RNA PCR výsledek méně než 40 kopií/ml při screeningu (více informací viz protokol); A
• Pokud jsou k dispozici, jak je zdokumentováno v lékařských záznamech, jakýkoli předchozí výsledek testu genotypové rezistence naznačoval citlivost k DOR, TDF a 3TC (další informace viz protokol).

Poznámka: Tato skupina ARV-zkušených, virologicky suprimovaných účastníků byla zařazena pouze tehdy, když byly k dispozici údaje ze studií s přechodem u dospělých naznačující virologickou účinnost a bezpečnost (další informace viz protokol). Místa byla informována prostřednictvím objasňujícího memoranda, kdy se mohli přihlásit účastníci se zkušenostmi s ART. Jediný nepotvrzený výsledek HIV-1 RNA vyšší nebo rovný úrovni kvantifikace, ale méně než 500 kopií/ml, mezi 3 a 15 měsíci, před zařazením do studie nebyl vylučující, pokud byla ostatní kritéria pro dokumentaci virologické suprese se setkal.

• Hemoglobin stupně 2 nebo nižší, aspartátaminotransferáza (AST), alanintransamináza (ALT), alkalická fosfatáza a lipáza na vzorcích získaných při screeningu
• Pouze pro kohortu 2, stupeň 2 nebo nižší kreatinin, proteinurie a glykosurie ve vzorcích získaných při screeningu
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) větší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m^2, na vzorcích získaných při screeningu, na základě Schwartzovy rovnice. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu.
• U žen, které dosáhly menarche nebo které se zabývaly sexuální aktivitou (sama o sobě), negativní těhotenský test při vstupu
• U žen, které se zabývají sexuální aktivitou, která by mohla vést k otěhotnění (samy hlášeny), souhlasila s používáním dvou účinných, lékařsky uznávaných metod kontroly porodnosti během studie a po dobu dvou týdnů po trvalém vysazení studovaného léku
• Muži, kteří se zapojují do sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství (sami hlásili), souhlasili s používáním kondomů během studie a po dobu dvou týdnů po trvalém vysazení studovaného léku
• Schopný a ochotný polykat dostupnou formulaci (tablety nebo, jsou-li dostupné, perorální granule).

Kritéria vyloučení:

• Důkazy o dekompenzovaném onemocnění jater, které se projevuje přítomností ascitu nebo ascitem v anamnéze, krvácením z jícnových nebo žaludečních varixů, jaterní encefalopatií nebo jinými známkami či příznaky pokročilého onemocnění jater.

Poznámka: Jedinci s chronickou hepatitidou B, kteří měli ALT a AST stupně 2 nebo nižší a neměli žádné významné poškození syntetické funkce jater (významné poškození syntetické funkce jater bylo definováno jako sérový albumin nižší než 2,8 mg/dl nebo mezinárodní normalizovaný poměr ( INR) vyšší než 1,7 při absenci jiného vysvětlení abnormální laboratorní hodnoty).

• Pouze pro kohortu 2 detekovatelný virus hepatitidy C (HCV) pomocí RNA PCR nebo současná nebo plánovaná léčba přímým antivirotikem pro HCV.

Poznámka: Byla povolena pozitivita protilátek HCV, ale nedetekovatelná výsledky HCV RNA PCR.

• Přítomnost jakékoli aktivní oportunní infekce definující AIDS
• Malignita v anamnéze (kdykoli), s výjimkou lokalizovaných malignit, jako je spinocelulární nebo bazocelulární karcinom kůže
• Klinické známky pankreatitidy, jak stanoví lékař (při vstupu)
• Užívání nafcilinu, dikloxacilinu nebo jakýchkoli zakázaných léků během 30 dnů před vstupem do studie (úplný seznam zakázaných léků naleznete v protokolu)
• Pro ženy, které v současné době kojí dítě při vstupu
• Zařazeno do jiného klinického hodnocení zkoumaného činidla, zařízení nebo vakcíny
• Podle názoru zkoušejícího nebo pověřeného pracovníka je nepravděpodobné, že by dodržoval postupy studie nebo dodržoval schůzky
• Používá nebo předpokládá použití chronických systémových imunosupresivních činidel nebo systémového interferonu (např. pro léčbu infekce HCV) během 30 dnů před vstupem do studie.

Poznámka: Systémové kortikosteroidy (např. prednison nebo ekvivalent až do 2 mg/kg/den) pro substituční terapii nebo krátké kúry (méně než nebo rovné 30 dnům) byly povoleny. Úplný seznam zakázaných léků naleznete v protokolu.

• Diagnóza současné aktivní tuberkulózy a/nebo byla v současné době léčena režimem obsahujícím rifampicin
• Jednotlivec měl jakoukoli jinou podmínku, která by podle názoru zkoušejícího nebo zmocněnce na místě učinila účast ve studii nebezpečnou, zkomplikovala interpretaci výsledků studie nebo jinak narušila dosažení cílů studie.