Evaluering af farmakokinetikken, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Doravirin (MK-1439) og Doravirin/Lamivudine/Tenofovir disoproxilfumarat (MK-1439A) hos HIV-1-inficerede børn og unge

Inklusionskriterier:

• Vægt større end eller lig med 35 kg ved indgang
• Hvis den ikke er myndig til at give uafhængigt informeret samtykke: Forælder eller værge var villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsesdeltagelse; Derudover var den potentielle deltager villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsesdeltagelse, når det var relevant i henhold til det lokale Institutional Review Board/Ethics Committee (IRB/EC) politikker og procedurer. Hvis du er myndig til at give uafhængigt informeret samtykke som bestemt af webstedets standarddriftsprocedurer (SOP'er) og i overensstemmelse med webstedets IRB/EC-politikker og -procedurer: Potentiel deltager var villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsesdeltagelse
• Bekræftet HIV-1-infektion baseret på dokumenteret test af to prøver indsamlet på forskellige tidspunkter. Mere information om dette kriterium kan findes i protokollen.
• Antiretroviral terapi (ART) eksponering, virologisk suppression og resistenskrav som følger:

Kohorte 1

• ART eksponeringskrav, baseret på individuelle eller forældres/værges rapport og, hvis de er tilgængelige, bekræftet af lægejournaler:
• Ved indrejse, modtagelse af kombination ART med raltegravir (RAL) eller dolutegravir (DTG) plus 2 nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er); OG
• Ved indrejse havde han ikke modtaget ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI'er), proteasehæmmere (PI'er) eller cobicistat inden for de foregående 30 dage; OG
• Virologisk suppression, som dokumenteret i lægejournaler og som defineret af:
• En eller flere HIV RNA polymerase kædereaktioner (PCR) resulterer under kvantificeringsniveauet (BLLQ) inden for 15 måneder før tilmelding, OG
• Hvis nogen HIV RNA PCR-test var blevet udført inden for 3 måneder før tilmelding, var alle resultater under kvantificeringsniveauet, OG
• HIV RNA PCR resultat mindre end 40 kopier/ml ved screening, udført i henhold til protokollen.

Kohorte 2 ART-naiv

• ART eksponeringskrav, baseret på individuelle eller forældres/værges rapport og, hvis de er tilgængelige, bekræftet af lægejournaler:
• Modtog ved indrejse ingen antiretrovirale midler (ARV'er) til behandling af HIV-infektion inklusive forsøgsmidler (forudgående modtagelse af ARV'er til forebyggelse af perinatal transmission var tilladt); OG
• Screening af genotypiske resistenstestresultater indikerede modtagelighed for doravirin (DOR), tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) og lamivudin (3TC) (se protokollen for mere information; resultatet skal være tilgængeligt før tilmelding), udført i henhold til protokollen; OG
• Hvis det er tilgængeligt, som dokumenteret i medicinske journaler, viste ethvert tidligere genotypisk resistenstestresultat følsomhed over for DOR, TDF og 3TC (se protokollen for mere information).

Bemærk: For individer, der blev genscreenet, behøvede den genotypiske resistenstest ikke at blive gentaget.

Kohorte 2 ART-erfaren

• ART eksponeringskrav, baseret på individuelle eller forældres/værges rapport og, hvis de er tilgængelige, bekræftet af lægejournaler:
• Ingen tidligere anamnese med ændringer i ARV'er på grund af klinisk eller virologisk svigt, efter stedets investigator eller udpegede vurdering; OG
• Virologisk suppression, som dokumenteret i journalen og som defineret af:
• Et eller flere HIV RNA PCR resultat BLLQ inden for 15 måneder før tilmelding, OG
• Hvis nogen HIV RNA PCR-test var blevet udført inden for 3 måneder før tilmelding, var alle resultater under kvantificeringsniveauet, OG
• HIV RNA PCR resultat mindre end 40 kopier/ml ved screening (se protokollen for mere information); OG
• Hvis det er tilgængeligt, som dokumenteret i medicinske journaler, viste ethvert tidligere genotypisk resistenstestresultat følsomhed over for DOR, TDF og 3TC (se protokollen for mere information).

Bemærk: Denne gruppe af ARV-erfarne, virologisk undertrykte deltagere blev kun tilmeldt, når der var data fra de voksenskifteundersøgelser, der indikerer virologisk effekt og sikkerhed (se protokollen for mere information). Sites blev informeret via et afklaringsmemorandum, hvornår ART-erfarne deltagere kunne tilmeldes. Et enkelt, ubekræftet HIV-1 RNA-resultat, der er større end eller lig med kvantificeringsniveauet, men mindre end 500 kopier/ml, mellem 3 og 15 måneder, før tilmelding var ikke udelukkende, så længe de andre kriterier for dokumentation af virologisk suppression var mødte.

• Grad 2 eller lavere hæmoglobin, aspartataminotransferase (AST), alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase og lipase på prøver opnået ved screening
• Kun for kohorte 2, grad 2 eller lavere kreatinin, proteinuri og glykosuri på prøver opnået ved screening
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m^2, på prøver opnået ved screening, baseret på Schwartz-ligningen. Mere information om dette kriterium kan findes i protokollen.
• For kvinder, der havde nået menarche eller som var involveret i seksuel aktivitet (selvrapporteret), negativ graviditetstest ved indrejse
• For kvinder, der engagerer sig i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet (selvrapporteret), indvilligede i at bruge to effektive, medicinsk accepterede præventionsmetoder under undersøgelsen og i to uger efter permanent afbrydelse af undersøgelsesmedicinen
• For mænd, der engagerer sig i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet (selvrapporteret), indvilligede i at bruge kondom under undersøgelsen og i to uger efter permanent afbrydelse af undersøgelsesmedicinen
• Kan og er villig til at sluge tilgængelige formulering(er) (tablet eller, alt efter hvad der er tilgængeligt, oralt granulat).

Ekskluderingskriterier:

• Tegn på dekompenseret leversygdom manifesteret ved tilstedeværelse af eller en historie med ascites, esophageal eller gastrisk variceal blødning, hepatisk encefalopati eller andre tegn eller symptomer på fremskredne leversygdomme.

Bemærk: Personer med kronisk hepatitis B, som havde grad 2 eller lavere ALAT og AST og ikke havde nogen signifikant svækkelse af den syntetiske leverfunktion (betydelig svækkelse af den syntetiske leverfunktion blev defineret som et serumalbumin på mindre end 2,8 mg/dL eller et internationalt normaliseret forhold ( INR) større end 1,7 i mangel af en anden forklaring på den unormale laboratorieværdi) var berettigede.

• Kun for kohorte 2, påviselig hepatitis C-virus (HCV) ved RNA-PCR eller aktuel eller planlagt behandling med direkte antiviralt middel mod HCV.

Bemærk: HCV-antistofpositivitet, men ikke detekterbar af HCV RNA PCR-resultater, var tilladt.

• Tilstedeværelse af enhver aktiv AIDS-definerende opportunistisk infektion
• Anamnese med malignitet (nogensinde), med undtagelse af lokaliserede maligniteter såsom pladecelle- eller basalcellekarcinom i huden
• Klinisk tegn på pancreatitis, som bestemt af klinikeren (ved indgangen)
• Brug af nafcillin, dicloxacillin eller enhver af de forbudte medicin inden for 30 dage før studiestart (se protokollen for en komplet liste over forbudte medicin)
• For kvinder, der i øjeblikket ammer et spædbarn ved indgangen
• Tilmeldt et andet klinisk forsøg med et forsøgsmiddel, enhed eller vaccine
• Det er usandsynligt, at man vil overholde undersøgelsesprocedurerne eller overholde aftaler efter stedets efterforskers eller udpegede persons mening
• Brugte eller forventer at bruge kroniske systemiske immunsuppressive midler eller systemisk interferon (f.eks. til behandling af HCV-infektion) inden for 30 dage før studiestart.

Bemærk: Systemiske kortikosteroider (f.eks. prednison eller tilsvarende op til 2 mg/kg/dag) til erstatningsterapi eller korte kurser (mindre end eller lig med 30 dage) var tilladt. Se protokollen for en komplet liste over forbudte medicin.

• Diagnosticeret med aktuel aktiv tuberkulose og/eller var i øjeblikket i behandling med en rifampicinholdig kur
• Individet havde en hvilken som helst anden betingelse, som efter stedets efterforsker eller udpegede vurdering ville gøre deltagelse i undersøgelsen usikker, komplicere fortolkning af undersøgelsesresultatdata eller på anden måde forstyrre opnåelsen af ​​undersøgelsens mål.