Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Doravirin (MK-1439) und Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxilfumarat (MK-1439A) bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen

Einschlusskriterien:

• Gewicht größer oder gleich 35 kg bei der Einreise
• Wenn Sie nicht volljährig sind, um eine unabhängige Einverständniserklärung abzugeben: Ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter war bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studienteilnahme abzugeben; Darüber hinaus war der potenzielle Teilnehmer bereit und in der Lage, eine schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an der Studie zu erteilen, sofern dies gemäß den Richtlinien und Verfahren des lokalen Institutional Review Board / Ethikausschusses (IRB/EC) anwendbar ist. Wenn er volljährig ist, um eine unabhängige Einverständniserklärung gemäß den Standardarbeitsanweisungen (SOPs) des Standorts abzugeben und mit den IRB/EC-Richtlinien und -Verfahren des Standorts übereinstimmt: Der potenzielle Teilnehmer war bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studienteilnahme abzugeben
• Bestätigte HIV-1-Infektion basierend auf dokumentierten Tests von zwei Proben, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten entnommen wurden. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
• Antiretrovirale Therapie (ART) Exposition, virologische Suppression und Resistenzanforderungen wie folgt:

Kohorte 1

• ART-Expositionsanforderungen, basierend auf dem Bericht des Einzelnen oder der Eltern/Erziehungsberechtigten und, falls verfügbar, bestätigt durch Krankenakten:
• Empfangen einer ART-Kombination mit Raltegravir (RAL) oder Dolutegravir (DTG) plus 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) bei Eintritt; UND
• Hatte bei Eintritt in den letzten 30 Tagen keine nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), Protease-Inhibitoren (PIs) oder Cobicistat erhalten; UND
• Virologische Suppression, wie in Krankenakten dokumentiert und definiert durch:
• Ein oder mehrere HIV-RNA-Polymerase-Kettenreaktionsergebnisse (PCR) unterhalb des Quantifizierungsniveaus (BLLQ) innerhalb von 15 Monaten vor der Registrierung UND
• Wenn innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung HIV-RNA-PCR-Tests durchgeführt wurden, lagen alle Ergebnisse unter dem Quantifizierungsniveau UND
• HIV-RNA-PCR-Ergebnis weniger als 40 Kopien/ml beim Screening, durchgeführt gemäß Protokoll.

Kohorte 2 ART-naiv

• ART-Expositionsanforderungen, basierend auf dem Bericht des Einzelnen oder der Eltern/Erziehungsberechtigten und, falls verfügbar, bestätigt durch Krankenakten:
• Bei der Einreise keine antiretroviralen Medikamente (ARVs) zur Behandlung einer HIV-Infektion erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen (der vorherige Erhalt von ARVs zur Verhinderung einer perinatalen Übertragung war zulässig); UND
• Die Ergebnisse des genotypischen Resistenzscreenings zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Doravirin (DOR), Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) und Lamivudin (3TC) (weitere Informationen finden Sie im Protokoll; das Ergebnis muss vor der Aufnahme vorliegen), durchgeführt gemäß Protokoll; UND
• Falls verfügbar und in den Krankenakten dokumentiert, deutete jedes frühere Ergebnis eines genotypischen Resistenztests auf eine Anfälligkeit für DOR, TDF und 3TC hin (weitere Informationen finden Sie im Protokoll).

Hinweis: Bei Personen, die erneut gescreent wurden, musste der genotypische Resistenztest nicht wiederholt werden.

Kohorte 2 ART-erfahren

• ART-Expositionsanforderungen, basierend auf dem Bericht des Einzelnen oder der Eltern/Erziehungsberechtigten und, falls verfügbar, bestätigt durch Krankenakten:
• Keine Änderung der ARVs in der Vorgeschichte aufgrund von klinischem oder virologischem Versagen nach Meinung des Prüfers oder Beauftragten des Standorts; UND
• Virologische Suppression, wie in der Krankenakte dokumentiert und definiert durch:
• Ein oder mehrere HIV-RNA-PCR-Ergebnisse BLLQ innerhalb von 15 Monaten vor der Registrierung UND
• Wenn innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung HIV-RNA-PCR-Tests durchgeführt wurden, lagen alle Ergebnisse unter dem Quantifizierungsniveau UND
• HIV-RNA-PCR-Ergebnis weniger als 40 Kopien/ml beim Screening (weitere Informationen finden Sie im Protokoll); UND
• Falls verfügbar und in den Krankenakten dokumentiert, deutete jedes frühere Ergebnis eines genotypischen Resistenztests auf eine Anfälligkeit für DOR, TDF und 3TC hin (weitere Informationen finden Sie im Protokoll).

Hinweis: Diese Gruppe von ARV-erfahrenen, virologisch supprimierten Teilnehmern wurde erst aufgenommen, nachdem Daten aus den Switch-Studien bei Erwachsenen vorlagen, die auf eine virologische Wirksamkeit und Sicherheit hinweisen (weitere Informationen finden Sie im Protokoll). Die Standorte wurden über ein Klärungsmemorandum informiert, wann ART-erfahrene Teilnehmer eingeschrieben werden konnten. Ein einzelnes, unbestätigtes HIV-1-RNA-Ergebnis größer oder gleich dem Quantifizierungsniveau, aber weniger als 500 Kopien/ml zwischen 3 und 15 Monaten vor der Aufnahme war nicht ausschließend, solange die anderen Kriterien für die Dokumentation einer virologischen Suppression erfüllt waren getroffen.

• Hämoglobin Grad 2 oder niedriger, Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Transaminase (ALT), alkalische Phosphatase und Lipase auf Proben, die beim Screening erhalten wurden
• Nur für Kohorte 2, Grad 2 oder niedriger Kreatinin, Proteinurie und Glykosurie bei Proben, die beim Screening erhalten wurden
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m ^ 2, auf Proben, die beim Screening erhalten wurden, basierend auf der Schwartz-Gleichung. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
• Für Frauen, die die Menarche erreicht haben oder die sexuelle Aktivitäten ausüben (selbstberichtet), negativer Schwangerschaftstest bei der Einreise
• Für Frauen, die sich an sexuellen Aktivitäten beteiligen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten (selbstberichtet), stimmte zu, zwei wirksame, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden während der Studie und für zwei Wochen nach dem dauerhaften Absetzen des Studienmedikaments anzuwenden
• Für Männer, die sich an sexuellen Aktivitäten beteiligen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten (selbstberichtet), stimmten zu, während der Studie und für zwei Wochen nach dauerhaftem Absetzen des Studienmedikaments Kondome zu verwenden
• In der Lage und bereit, verfügbare Formulierung(en) zu schlucken (Tablette oder, sofern verfügbar, orales Granulat).

Ausschlusskriterien:

• Anzeichen einer dekompensierten Lebererkrankung, die sich durch das Vorhandensein oder eine Vorgeschichte von Aszites, Ösophagus- oder Magenvarizenblutung, hepatischer Enzephalopathie oder anderen Anzeichen oder Symptomen einer fortgeschrittenen Lebererkrankung manifestiert.

Hinweis: Personen mit chronischer Hepatitis B mit Grad 2 oder niedriger ALT und AST und ohne signifikante Beeinträchtigung der hepatischen Synthesefunktion (eine signifikante Beeinträchtigung der hepatischen Synthesefunktion wurde definiert als ein Serumalbumin von weniger als 2,8 mg/dl oder ein international normalisiertes Verhältnis ( INR) größer als 1,7 in Ermangelung einer anderen Erklärung für den abnormalen Laborwert) waren förderfähig.

• Nur für Kohorte 2, nachweisbares Hepatitis-C-Virus (HCV) durch RNA-PCR oder aktuelle oder geplante Behandlung mit einem direkten antiviralen Wirkstoff für HCV.

Hinweis: HCV-Antikörper-Positivität, aber nicht nachweisbar durch HCV-RNA-PCR-Ergebnisse waren zulässig.

• Vorhandensein einer aktiven AIDS-definierenden opportunistischen Infektion
• Vorgeschichte von Malignität (jemals), mit Ausnahme von lokalisierten Malignomen wie Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen der Haut
• Klinischer Nachweis einer Pankreatitis, wie vom Kliniker festgestellt (bei Eintritt)
• Verwendung von Nafcillin, Dicloxacillin oder einem der verbotenen Medikamente innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn (eine vollständige Liste der verbotenen Medikamente finden Sie im Protokoll)
• Für Frauen, die bei der Einreise derzeit ein Kind stillen
• Eingeschrieben in eine andere klinische Studie mit einem Prüfpräparat, Gerät oder Impfstoff
• Es ist unwahrscheinlich, dass die Studienverfahren eingehalten oder Termine eingehalten werden, nach Meinung des Prüfers oder Beauftragten des Standorts
• Verwendete oder beabsichtigte Verwendung von chronischen systemischen Immunsuppressiva oder systemischem Interferon (z. B. zur Behandlung einer HCV-Infektion) innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.

Hinweis: Systemische Kortikosteroide (z. B. Prednison oder Äquivalent bis zu 2 mg/kg/Tag) für die Ersatztherapie oder kurze Behandlungszyklen (weniger als oder gleich 30 Tage) waren zulässig. Eine vollständige Liste der verbotenen Medikamente finden Sie im Protokoll.

• Diagnostiziert mit aktiver Tuberkulose und/oder wurde derzeit mit einem Rifampicin-haltigen Regime behandelt
• Die Person hatte eine andere Bedingung, die nach Meinung des Prüfers oder Beauftragten des Zentrums die Teilnahme an der Studie unsicher machen, die Interpretation der Studienergebnisdaten erschweren oder das Erreichen der Studienziele anderweitig beeinträchtigen würde