Avaliação da farmacocinética, segurança e tolerabilidade da doravirina (MK-1439) e doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato (MK-1439A) em crianças e adolescentes infectados pelo HIV-1

Critério de inclusão:

• Peso maior ou igual a 35 kg na entrada
• Se não tiver idade legal para fornecer consentimento informado independente: o pai ou responsável estava disposto e era capaz de fornecer consentimento informado por escrito para a participação no estudo; além disso, quando aplicável de acordo com as políticas e procedimentos locais do Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética (IRB/EC), o participante em potencial estava disposto e era capaz de fornecer consentimento informado por escrito para a participação no estudo. Se for maior de idade para fornecer consentimento informado independente, conforme determinado pelos Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) do local e consistente com as políticas e procedimentos IRB/EC do local: O participante em potencial estava disposto e era capaz de fornecer consentimento informado por escrito para a participação no estudo
• Infecção por HIV-1 confirmada com base em testes documentados de duas amostras coletadas em momentos diferentes. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo.
• Exposição à terapia antirretroviral (ART), supressão virológica e requisitos de resistência, como segue:

Coorte 1

• Requisitos de exposição a TARV, com base no relatório individual ou dos pais/responsáveis ​​e, se disponível, confirmado por registros médicos:
• Na entrada, recebendo combinação de ART com raltegravir (RAL) ou dolutegravir (DTG) mais 2 inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs); E
• Na entrada, não havia recebido inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (NNRTIs), inibidores de protease (PIs) ou cobicistate nos 30 dias anteriores; E
• Supressão virológica, conforme documentado em prontuários médicos e conforme definido por:
• Um ou mais resultados de reação em cadeia da polimerase (PCR) do RNA do HIV abaixo do nível de quantificação (BLLQ) dentro de 15 meses antes da inscrição, E
• Se algum teste de PCR do RNA do HIV foi feito dentro de 3 meses antes da inscrição, todos os resultados estavam abaixo do nível de quantificação, E
• Resultado da PCR do RNA do HIV inferior a 40 cópias/mL na triagem, realizada de acordo com o protocolo.

Coorte 2 virgens de tratamento antirretroviral

• Requisitos de exposição a TARV, com base no relatório individual ou dos pais/responsáveis ​​e, se disponível, confirmado por registros médicos:
• Na entrada, não receberam antirretrovirais (ARVs) para tratamento da infecção pelo HIV, incluindo agentes em investigação (recebimento prévio de ARVs para prevenção da transmissão perinatal foi permitido); E
• Os resultados do teste de resistência genotípica de triagem indicaram suscetibilidade à doravirina (DOR), tenofovir disoproxil fumarato (TDF) e lamivudina (3TC) (consulte o protocolo para obter mais informações; o resultado deve estar disponível antes da inscrição), realizado de acordo com o protocolo; E
• Se disponível, conforme documentado nos registros médicos, qualquer resultado de teste de resistência genotípica anterior indicou suscetibilidade a DOR, TDF e 3TC (consulte o protocolo para obter mais informações).

Nota: Para os indivíduos que foram reavaliados, o teste de resistência genotípica não precisou ser repetido.

Coorte 2 com experiência em ART

• Requisitos de exposição a TARV, com base no relatório individual ou dos pais/responsáveis ​​e, se disponível, confirmado por registros médicos:
• Sem história prévia de alteração nos ARVs devido a falha clínica ou virológica, na opinião do investigador do centro ou pessoa designada; E
• Supressão virológica, conforme documentado no prontuário médico e conforme definido por:
• Um ou mais resultados de PCR de RNA de HIV BLLQ dentro de 15 meses antes da inscrição, E
• Se algum teste de PCR do RNA do HIV foi feito dentro de 3 meses antes da inscrição, todos os resultados estavam abaixo do nível de quantificação, E
• resultado da PCR do RNA do HIV inferior a 40 cópias/mL na triagem (consulte o protocolo para obter mais informações); E
• Se disponível, conforme documentado nos registros médicos, qualquer resultado de teste de resistência genotípica anterior indicou suscetibilidade a DOR, TDF e 3TC (consulte o protocolo para obter mais informações).

Nota: Este grupo de participantes com experiência em ARV e supressão virológica foi inscrito apenas quando havia dados dos estudos de troca de adultos indicando eficácia e segurança virológica (consulte o protocolo para obter mais informações). Os locais foram informados por meio de um Memorando de Esclarecimento quando os participantes com experiência em TAR poderiam ser inscritos. Um único resultado de RNA de HIV-1 não confirmado maior ou igual ao nível de quantificação, mas menor que 500 cópias/mL, entre 3 e 15 meses, antes da inclusão, não era excludente, desde que os outros critérios para documentação de supressão virológica fossem conheceu.

• Hemoglobina de grau 2 ou inferior, aspartato aminotransferase (AST), alanina transaminase (ALT), fosfatase alcalina e lipase em amostras obtidas na triagem
• Somente para a Coorte 2, creatinina, proteinúria e glicosúria de grau 2 ou inferior em amostras obtidas na triagem
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m^2, em espécimes obtidos na triagem, com base na equação de Schwartz. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo.
• Para mulheres que atingiram a menarca ou que estavam praticando atividade sexual (autorrelatadas), teste de gravidez negativo na entrada
• Para mulheres envolvidas em atividades sexuais que poderiam levar à gravidez (autorrelatadas), concordaram em usar dois métodos anticoncepcionais eficazes e medicamente aceitos durante o estudo e por duas semanas após a descontinuação permanente do medicamento em estudo
• Para homens envolvidos em atividades sexuais que podem levar à gravidez (autorrelatado), concordaram em usar preservativos durante o estudo e por duas semanas após a descontinuação permanente do medicamento do estudo
• Capaz e disposto a engolir a(s) formulação(ões) disponíveis (comprimido ou, conforme disponível, grânulos orais).

Critério de exclusão:

• Evidência de doença hepática descompensada manifestada pela presença ou história de ascite, sangramento esofágico ou varicoso gástrico, encefalopatia hepática ou outros sinais ou sintomas de doenças hepáticas avançadas.

Nota: Indivíduos com hepatite B crônica que tinham ALT e AST de grau 2 ou inferior e não apresentavam comprometimento significativo da função sintética hepática (comprometimento significativo da função sintética hepática foi definido como albumina sérica inferior a 2,8 mg/dL ou uma razão normalizada internacional ( INR) superior a 1,7 na ausência de outra explicação para o valor laboratorial anormal) eram elegíveis.

• Somente para a Coorte 2, vírus da hepatite C (HCV) detectável por PCR de RNA ou tratamento atual ou planejado com agente antiviral direto para HCV.

Nota: A positividade do anticorpo HCV, mas indetectável pelos resultados da PCR do RNA do HCV, foi permitida.

• Presença de qualquer infecção oportunista ativa definidora de AIDS
• História de malignidade (alguma vez), com exceção de malignidades localizadas, como células escamosas ou carcinoma basocelular da pele
• Evidência clínica de pancreatite, conforme determinado pelo médico (na entrada)
• Uso de nafcilina, dicloxacilina ou qualquer um dos medicamentos proibidos, dentro de 30 dias antes da entrada no estudo (consulte o protocolo para obter uma lista completa de medicamentos proibidos)
• Para mulheres, atualmente amamentando um bebê na entrada
• Inscrito em outro ensaio clínico de um agente experimental, dispositivo ou vacina
• Improvável aderir aos procedimentos do estudo ou cumprir compromissos, na opinião do investigador do centro ou pessoa designada
• Usou, ou antecipa o uso, agentes imunossupressores sistêmicos crônicos ou interferon sistêmico (por exemplo, para tratamento de infecção por HCV) dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.

Nota: Corticosteróides sistêmicos (por exemplo, prednisona ou equivalente até 2 mg/kg/dia) para terapia de reposição ou cursos curtos (inferior ou igual a 30 dias) foram permitidos. Consulte o protocolo para obter uma lista completa de medicamentos proibidos.

• Diagnosticado com tuberculose ativa atual e/ou estava sendo tratado com um regime contendo rifampicina
• O indivíduo tinha qualquer outra condição que, na opinião do investigador do centro ou pessoa designada, tornaria a participação no estudo insegura, complicaria a interpretação dos dados do resultado do estudo ou interferiria na consecução dos objetivos do estudo