Evaluering av farmakokinetikken, sikkerheten og toleransen til Doravirin (MK-1439) og Doravirine/Lamivudine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (MK-1439A) hos HIV-1-infiserte barn og ungdommer

Inklusjonskriterier:

• Vekt større enn eller lik 35 kg ved innreise
• Hvis du ikke er myndig for å gi uavhengig informert samtykke: Foreldre eller verge var villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke for studiedeltakelse; I tillegg var potensielle deltaker villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke for studiedeltakelse, når det er aktuelt i henhold til lokale retningslinjer og prosedyrer for institusjonell vurderingskomité/etikkkomité (IRB/EC). Hvis du er myndig til å gi uavhengig informert samtykke som bestemt av stedets standard driftsprosedyrer (SOPs) og i samsvar med nettstedets IRB/EC-retningslinjer og prosedyrer: Potensiell deltaker var villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke for studiedeltakelse
• Bekreftet HIV-1-infeksjon basert på dokumentert testing av to prøver samlet på forskjellige tidspunkter. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i protokollen.
• Antiretroviral terapi (ART) eksponering, virologisk undertrykkelse og resistenskrav, som følger:

Kohort 1

• ART-eksponeringskrav, basert på individuelle eller foreldre/foresattes rapport og, hvis tilgjengelig, bekreftet av medisinske journaler:
• Ved inntreden, mottar kombinasjon ART med raltegravir (RAL) eller dolutegravir (DTG) pluss 2 nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTIs); OG
• Hadde ved innreise ikke mottatt ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI), proteasehemmere (PI) eller kobicistat i løpet av de siste 30 dagene; OG
• Virologisk undertrykkelse, som dokumentert i medisinske journaler og som definert av:
• Én eller flere HIV RNA-polymerasekjedereaksjoner (PCR) resulterer under kvantifiseringsnivået (BLLQ) innen 15 måneder før påmelding, OG
• Hvis noen HIV RNA PCR-tester hadde blitt utført innen 3 måneder før påmelding, var alle resultater under kvantifiseringsnivået, OG
• HIV RNA PCR-resultat mindre enn 40 kopier/ml ved screening, utført i henhold til protokollen.

Kohort 2 ART-naiv

• ART-eksponeringskrav, basert på individuelle eller foreldre/foresattes rapport og, hvis tilgjengelig, bekreftet av medisinske journaler:
• Ved innreise mottok ingen antiretrovirale midler (ARV) for behandling av HIV-infeksjon inkludert undersøkelsesmidler (forutgående mottak av ARVs for forebygging av perinatal overføring var tillatt); OG
• Screeningresultater av genotypiske resistenstest indikerte følsomhet for doravirin (DOR), tenofovirdisoproksilfumarat (TDF) og lamivudin (3TC) (se protokollen for mer informasjon; resultatet må være tilgjengelig før registrering), utført i henhold til protokollen; OG
• Hvis tilgjengelig, som dokumentert i medisinske journaler, indikerte eventuelle tidligere genotypiske resistenstestresultater følsomhet for DOR, TDF og 3TC (se protokollen for mer informasjon).

Merk: For individer som ble re-screenet, trengte ikke den genotypiske resistenstesten å gjentas.

Kohort 2 ART-erfaren

• ART-eksponeringskrav, basert på individuelle eller foreldre/foresattes rapport og, hvis tilgjengelig, bekreftet av medisinske journaler:
• Ingen tidligere historikk med endringer i ARV-er på grunn av klinisk eller virologisk svikt, etter vurderingen av stedets etterforsker eller utpekt; OG
• Virologisk undertrykkelse, som dokumentert i medisinsk journal og som definert av:
• Ett eller flere HIV RNA PCR resultat BLLQ innen 15 måneder før påmelding, OG
• Hvis noen HIV RNA PCR-tester hadde blitt utført innen 3 måneder før påmelding, var alle resultater under kvantifiseringsnivået, OG
• HIV RNA PCR resultat mindre enn 40 kopier/ml ved screening (se protokollen for mer informasjon); OG
• Hvis tilgjengelig, som dokumentert i medisinske journaler, indikerte eventuelle tidligere genotypiske resistenstestresultater følsomhet for DOR, TDF og 3TC (se protokollen for mer informasjon).

Merk: Denne gruppen av ARV-erfarne, virologisk undertrykte deltakere ble bare registrert når det var data fra voksenbyttestudiene som indikerte virologisk effekt og sikkerhet (se protokollen for mer informasjon). Nettstedene ble informert via et avklaringsmemorandum når ART-erfarne deltakere kunne registreres. Et enkelt, ubekreftet HIV-1 RNA-resultat større enn eller lik kvantifiseringsnivået, men mindre enn 500 kopier/ml, mellom 3 og 15 måneder, før registrering var ikke ekskluderende så lenge de andre kriteriene for dokumentasjon av virologisk undertrykkelse var møtte.

• Grad 2 eller lavere hemoglobin, aspartataminotransferase (AST), alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase og lipase på prøver tatt ved screening
• Kun for kohort 2, grad 2 eller lavere kreatinin, proteinuri og glykosuri på prøver tatt ved screening
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m^2, på prøver oppnådd ved screening, basert på Schwartz-ligningen. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i protokollen.
• For kvinner som hadde nådd menarche eller som var engasjert i seksuell aktivitet (selvrapportert), negativ graviditetstest ved innreise
• For kvinner som deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet (selvrapportert), gikk med på å bruke to effektive, medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder under studien og i to uker etter permanent seponering av studiemedikamentet
• For menn som deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet (selvrapportert), gikk med på å bruke kondom mens de var på studien og i to uker etter permanent seponering av studiemedikamentet
• Er i stand til og villig til å svelge tilgjengelig(e) formulering(er) (tablett eller, som tilgjengelig, orale granulat).

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på dekompensert leversykdom manifestert ved tilstedeværelse av eller en historie med ascites, esophageal eller gastrisk varicealblødning, hepatisk encefalopati eller andre tegn eller symptomer på avanserte leversykdommer.

Merk: Personer med kronisk hepatitt B som hadde grad 2 eller lavere ALAT og ASAT og ikke hadde signifikant svekkelse av syntetisk leverfunksjon (signifikant svekkelse av leversyntetisk funksjon ble definert som et serumalbumin mindre enn 2,8 mg/dL eller et internasjonalt normalisert forhold ( INR) større enn 1,7 i fravær av en annen forklaring på den unormale laboratorieverdien) var kvalifisert.

• Kun for kohort 2, påvisbart hepatitt C-virus (HCV) ved RNA PCR eller nåværende eller planlagt behandling med direkte antiviralt middel for HCV.

Merk: HCV-antistoffpositivitet, men ikke detekterbar av HCV RNA PCR-resultater, var tillatt.

• Tilstedeværelse av aktiv AIDS-definerende opportunistisk infeksjon
• Anamnese med malignitet (noen gang), med unntak av lokaliserte maligniteter som plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden
• Klinisk bevis på pankreatitt, bestemt av klinikeren (ved innreise)
• Bruk av nafcillin, dikloksacillin eller noen av de forbudte medisinene innen 30 dager før studiestart (se protokollen for en fullstendig liste over forbudte medisiner)
• For kvinner, som for øyeblikket ammer et spedbarn ved inngangen
• Registrert i en annen klinisk utprøving av et undersøkelsesmiddel, enhet eller vaksine
• Usannsynlig å følge studieprosedyrene eller holde avtaler, etter stedets etterforsker eller utpekes mening
• Brukte, eller forventer å bruke, kroniske systemiske immunsuppressive midler eller systemisk interferon (f.eks. for behandling av HCV-infeksjon) innen 30 dager før studiestart.

Merk: Systemiske kortikosteroider (f.eks. prednison eller tilsvarende opptil 2 mg/kg/dag) for erstatningsterapi eller korte kurer (mindre enn eller lik 30 dager) var tillatt. Se protokollen for en fullstendig liste over forbudte medisiner.

• Diagnostisert med nåværende aktiv tuberkulose og/eller behandles for tiden med en rifampicinholdig kur
• Individet hadde en hvilken som helst annen tilstand som etter stedets etterforsker eller utpekt oppfatning ville gjøre deltakelse i studien usikker, komplisere tolkningen av studieresultatdata eller på annen måte forstyrre å oppnå studiemålene