Estudio de seguridad, tolerancia a la dosis, farmacocinética y farmacodinámica de CPX-POM en pacientes con tumores sólidos avanzados

Los criterios de inclusión incluyen:

1. El paciente es hombre o mujer de ≥18 años.
2. El paciente proporcionó un consentimiento informado firmado y fechado antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.
3. El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 (totalmente activo, capaz de realizar todas las actividades previas a la enfermedad sin restricciones) o 1 (incapaz de realizar actividades físicamente extenuantes pero ambulatorio y capaz de realizar un trabajo ligero). o sedentarismo).
4. El paciente tiene una esperanza de vida prevista de ≥3 meses.
5. Solo cohortes de aumento de dosis: el paciente tiene una función renal adecuada (creatinina ≤1,5 ​​× el límite superior de lo normal [LSN]) o una tasa de filtración glomerular (TFG) de ≥50 ml/min/1,73 m^2). Solo cohorte de expansión: el paciente tiene una TFG de ≥30 ml/min/1,73 m ^ 2.
6. El paciente tiene una función hepática adecuada, como lo demuestra una bilirrubina total ≤1.5 × LSN, aspartato transaminasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) ≤3 × LSN o ≤5 × LSN, si se debe a compromiso hepático por tumor.
7. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea, como lo demuestra la hemoglobina ≥9,0 g/dL en ausencia de transfusión en las 72 horas anteriores, recuento de plaquetas ≥100×10^9 células/L y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^ 9 células/L.
8. El paciente no tiene cardiopatía isquémica significativa ni infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de CPX-POM y actualmente tiene una función cardíaca adecuada, como lo demuestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de > 50 % evaluada mediante adquisición multigatillada (MUGA) o ultrasonido/ecocardiografía (ECHO); e intervalo QT corregido (QTc) <470 ms por Fridericia (QTcF). La elegibilidad de los pacientes con marcapasos ventriculares para quienes el intervalo QT puede no medirse con precisión será determinada caso por caso por el Patrocinador en consulta con el Monitor Médico.

9. El paciente y su pareja acuerdan usar métodos anticonceptivos adecuados después de dar su consentimiento informado por escrito hasta 3 meses después de la última dosis de CPX-POM, de la siguiente manera:

   1. Para mujeres: prueba de embarazo negativa durante la selección y en el día 1 de cada ciclo de tratamiento y cumplimiento con un régimen anticonceptivo aprobado médicamente durante y durante los 3 meses posteriores al período de tratamiento o documentada como quirúrgicamente estéril o posmenopáusica.
   2. Para hombres: Cumple con un régimen anticonceptivo aprobado médicamente durante y durante los 3 meses posteriores al período de tratamiento o documentado como quirúrgicamente estéril. Los hombres cuyas parejas sexuales estén en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos antes de ingresar al estudio, durante el estudio y durante los 3 meses posteriores al período de tratamiento.
10. El paciente está dispuesto y es capaz de participar en el estudio y cumplir con todos los requisitos del estudio.

Los criterios de exclusión incluyen:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en este estudio

1. El paciente tiene antecedentes de factores de riesgo de torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) o requiere el uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc durante la participación en el estudio. Los pacientes no deben recibir medicamentos antieméticos antes y después de la Dosis 1 del Ciclo 1 para cada cohorte de tratamiento. Sin embargo, los antieméticos como el ondansetrón o el granisetrón que tienen un leve efecto de prolongación del intervalo QTc están permitidos a partir de la dosis 2 del ciclo 1, si se usan con precaución y prestando atención a la etiqueta aprobada.
2. El paciente tiene una apariencia cardíaca/tamaño cardíaco anormal, como lo demuestra una radiografía de tórax o una tomografía computarizada (TC).
3. El paciente tiene una afección médica intercurrente no controlada o grave (incluidas las metástasis cerebrales no controladas). Se permiten pacientes con metástasis cerebrales estables que estén en tratamiento o en tratamiento con una dosis estable de esteroides/anticonvulsivos, sin cambio de dosis dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de CPX-POM y sin cambio de dosis anticipado. La decisión de excluir a un paciente del estudio por una afección médica intercurrente grave o no controlada la tomará el investigador principal. Los ejemplos podrían incluir epilepsia, infección resistente o cualquier otra enfermedad neurológica que dificultaría la evaluación clínica.
4. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de CPX-POM o recibió terapia dirigida contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, biológica o inmunoterapia, etc.) o un fármaco o dispositivo dentro de las 4 semanas (6 semanas para mitomicina C y nitrosoureas) o 5 vidas medias de ese agente (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de CPX-POM. Se requiere un mínimo de 10 días entre la finalización del fármaco en investigación y la administración de CPX-POM. Además, cualquier toxicidad relacionada con el fármaco, con la excepción de la alopecia, debería haberse recuperado a ≤ Grado 1.
5. Si es mujer, la paciente está embarazada o amamantando.
6. El paciente tiene evidencia de una infección activa grave (p. ej., infección que requiere tratamiento con antibióticos intravenosos).
7. El paciente tiene una infección activa de hepatitis A.
8. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C conocida por el paciente, ya que dichos pacientes pueden tener un mayor riesgo de toxicidad debido al tratamiento concomitante y los síntomas relacionados con la enfermedad pueden impedir una evaluación precisa de la seguridad de CPX POM.
9. El paciente tiene una enfermedad médica importante o un resultado de laboratorio anormal que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de participar en este estudio.
10. El paciente está tomando warfarina.
11. El paciente tiene antecedentes de otras neoplasias malignas tratadas con intención curativa en los 5 años anteriores, con la excepción de cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino. Los pacientes con cánceres invasivos previos son elegibles si el tratamiento se completó más de 5 años antes de iniciar el tratamiento del estudio actual y no hay evidencia de enfermedad recurrente.
12. El paciente tiene alergia conocida o hipersensibilidad a los componentes de CPX-POM.
13. El paciente está tomando cualquier terapia de reemplazo de hierro administrada por vía IV, IM u oral debido a la posibilidad de pérdida de la actividad anticancerígena debido al fármaco y los metabolitos que quelan el hierro.