Studie bezpečnosti, dávkové tolerance, farmakokinetiky a farmakodynamiky CPX-POM u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria zahrnutí zahrnují:

1. Pacient je muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
2. Pacient poskytl podepsaný a datovaný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoliv postupů studie.
3. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (plně aktivní, schopen vykonávat všechny aktivity před onemocněním bez omezení) nebo 1 (neschopný vykonávat fyzicky namáhavou činnost, ale ambulantní a schopný vykonávat lehkou práci nebo sedavá povaha).
4. Pacient má předpokládanou délku života ≥ 3 měsíce.
5. Pouze kohorty s eskalací dávky: Pacient má adekvátní funkci ledvin (kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normy [ULN]) nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m^2). Pouze expanzní kohorta: Pacient má GFR ≥30 ml/min/1,73 m^2.
6. Pacient má adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, aspartát transamináza (AST) a/nebo alanin transamináza (ALT) ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 × ULN, je-li v důsledku postižení jater nádorem.
7. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně, o čemž svědčí hemoglobin ≥9,0 g/dl bez transfuze během předchozích 72 hodin, počet krevních destiček ≥100×10^9buněk/l a absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^ 9 buněk/l.
8. Pacient nemá žádnou významnou ischemickou chorobu srdeční nebo infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou CPX-POM a v současné době má adekvátní srdeční funkci, o čemž svědčí ejekční frakce levé komory > 50 %, jak bylo hodnoceno multi-gated získáváním (MUGA) nebo ultrazvuk/echokardiografie (ECHO); a korigovaný QT interval (QTc) <470 msec Fridericia (QTcF). Vhodnost pacientů s komorovým kardiostimulátorem, u kterých nemusí být QT interval přesně měřitelný, bude stanoven případ od případu sponzorem po konzultaci s lékařským monitorem.

9. Pacient a jeho/její partner souhlasí s používáním adekvátní antikoncepce po poskytnutí písemného informovaného souhlasu po dobu 3 měsíců po poslední dávce CPX-POM, a to následovně:

   1. Pro ženy: Negativní těhotenský test během screeningu a v den 1 každého léčebného cyklu a v souladu s lékařsky schváleným antikoncepčním režimem během léčebného období a po dobu 3 měsíců po něm nebo je zdokumentováno, že je chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální.
   2. Pro muže: V souladu s lékařsky schváleným antikoncepčním režimem během léčebného období a po dobu 3 měsíců po něm nebo je prokázáno, že je chirurgicky sterilní. Muži, jejichž sexuální partnerky jsou v plodném věku, musí před vstupem do studie, během studie a po dobu 3 měsíců po období léčby souhlasit s používáním 2 metod antikoncepce.
10. Pacient je ochoten a schopen se studie zúčastnit a splnit všechny požadavky studie.

Kritéria vyloučení zahrnují:

Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících vylučovacích kritérií, nebudou do této studie zařazeni

1. Pacient má v anamnéze rizikové faktory pro torsade de pointes (např. srdeční selhání, hypokalemii, rodinnou anamnézu syndromu dlouhého QT intervalu) nebo vyžaduje souběžné užívání léků, které prodlužují QT/QTc interval během účasti ve studii. Pacienti by neměli dostávat antiemetika před a po dávce 1 cyklu 1 pro každou léčebnou kohortu. Nicméně antiemetika, jako je ondansetron nebo granisetron, která mají mírný účinek prodlužující QTc, jsou povolena počínaje dávkou 2 cyklu 1, pokud se používají opatrně a dbají na schválené označení.
2. Pacient má abnormální vzhled srdce/velikost srdce, o čemž svědčí rentgen hrudníku nebo počítačová tomografie (CT).
3. Pacient má nekontrolovaný nebo závažný interkurentní zdravotní stav (včetně nekontrolovaných mozkových metastáz). Pacienti se stabilními mozkovými metastázami buď léčeni nebo léčeni stabilní dávkou steroidů/antikonvulziv, bez změny dávky během 4 týdnů před první dávkou CPX-POM a bez předpokládané změny dávky, jsou povoleni. Rozhodnutí o vyloučení pacienta ze studie pro nekontrolovaný nebo závažný interkurentní zdravotní stav učiní hlavní zkoušející. Příklady mohou zahrnovat epilepsii, rezistentní infekci nebo jakékoli jiné neurologické onemocnění, které by ztěžovalo klinické hodnocení.
4. Pacient podstoupil větší chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou CPX-POM nebo podstoupil protinádorovou terapii (chemoterapii, radioterapii, hormonální terapii, biologickou nebo imunoterapii atd.) nebo lék či zařízení do 4 týdnů (6 týdnů u mitomycinu C a nitrosomočoviny) nebo 5 poločasů tohoto činidla (podle toho, co je kratší) před první dávkou CPX-POM. Mezi ukončením zkoušeného léku a podáním CPX-POM je vyžadováno minimálně 10 dní. Kromě toho by se jakákoli toxicita související s lékem, s výjimkou alopecie, měla vrátit na stupeň ≤ 1.
5. Pokud je žena, pacientka je těhotná nebo kojí.
6. Pacient má známky závažné aktivní infekce (např. infekce vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky).
7. Pacient má aktivní hepatitidu A.
8. Pacient se známým virem lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B nebo C, protože tito pacienti mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity v důsledku souběžné léčby a symptomy související s onemocněním mohou bránit přesnému posouzení bezpečnosti CPX POM.
9. Pacient má závažné onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko účasti v této studii.
10. Pacient užívá warfarin.
11. Pacientka má v anamnéze jiné malignity léčené s kurativním záměrem během předchozích 5 let s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu in situ děložního čípku. Pacienti s předchozími invazivními zhoubnými nádory jsou způsobilí, pokud byla léčba dokončena více než 5 let před zahájením současné studijní léčby a neexistuje žádný důkaz recidivy onemocnění.
12. Pacient má známou alergii nebo přecitlivělost na složky CPX-POM.
13. Pacient užívá jakoukoli substituční terapii železa podávanou IV, IM nebo perorálně kvůli možnosti ztráty protirakovinné aktivity v důsledku léčiva a metabolitů chelatujících železo.