Un ensayo de fedratinib en sujetos con DIPSS, mielofibrosis primaria de riesgo intermedio o alto, mielofibrosis pospolicitemia vera o mielofibrosis postrombocitemia esencial y tratados previamente con ruxolitinib (FREEDOM)

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión del estudio principal

1. El sujeto tiene al menos 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF)
2. El sujeto tiene una puntuación de rendimiento (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
3. El sujeto tiene un diagnóstico de mielofibrosis primaria (PMF) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016, o un diagnóstico de mielofibrosis post-TE o post-PV según los criterios IWG-MRT 2007, confirmado por el informe de patología local más reciente
4. El sujeto tiene una puntuación de riesgo DIPSS de Intermedio o Alto
5. El sujeto tiene una esplenomegalia medible durante el período de selección, como lo demuestra un volumen del bazo de ≥ 450 cm3 mediante una evaluación de resonancia magnética o tomografía computarizada o un bazo palpable que mide ≥ 5 cm por debajo del margen costal izquierdo.

6. El sujeto ha estado expuesto previamente a ruxolitinib, mientras se le diagnosticó MF (PMF, MF posterior a ET o MF posterior a PV), y debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios (a o b)

   1. Tratamiento con ruxolitinib durante ≥ 3 meses

   2. Tratamiento con ruxolitinib durante ≥ 28 días complicado por cualquiera de los siguientes:

      • Desarrollo de un requerimiento de transfusión de glóbulos rojos (al menos 2 unidades/mes durante 2 meses) o
      • EA de grado ≥ 3 de trombocitopenia, anemia, hematoma y/o hemorragia durante el tratamiento con ruxolitinib
7. El sujeto debe tener toxicidades relacionadas con el tratamiento de la terapia anterior resueltas a Grado 1 o al inicio del tratamiento antes del inicio de la última terapia antes del tratamiento con fedratinib.
8. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
9. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
10. Los participantes deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión del estudio principal

1. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

   1. Plaquetas < 50.000/μL
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 x 109/L
   3. Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 100 x 10^9/L
   4. Mieloblastos > 5 % en sangre periférica
   5. Tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m^2 (según la fórmula Modification of Diet in Renal Disease [MDRD])
   6. Amilasa o lipasa sérica > 1,5 x LSN (límite superior de lo normal)
   7. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 x LSN
   8. Bilirrubina total > 1,5 x ULN, la bilirrubina total del sujeto entre 1,5 y 3,0 x ULN son elegibles si la fracción de bilirrubina directa es < 25 % de la bilirrubina total
2. El sujeto es una mujer embarazada o lactante
3. Sujeto con esplenectomía previa
4. Sujeto con trasplante de células hematopoyéticas previo o planificado
5. Sujeto con antecedentes de encefalopatía, incluida la de Wernicke
6. Sujeto con signos o síntomas de encefalopatía incluida la de Wernicke (p. ej., ataxia grave, parálisis ocular o signos cerebelosos)
7. Sujeto con deficiencia de tiamina, definida como niveles de tiamina en sangre total por debajo del rango normal según el estándar institucional y no corregido antes de la inscripción en el estudio
8. Sujetos con tratamiento concomitante o uso de productos farmacéuticos, agentes a base de hierbas o alimentos que se sabe que son inductores fuertes o moderados del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), o inhibidores duales de CYP2C19 y CYP3A4
9. Sujeto en cualquier quimioterapia, terapia con medicamentos inmunomoduladores (p. ej., talidomida, interferón-alfa), anagrelida, terapia inmunosupresora, corticosteroides sistémicos > 10 mg/día de prednisona o equivalente. Los sujetos que hayan estado expuestos a hidroxiurea (p. ej., Hydrea) en el pasado pueden participar en el estudio siempre que no se haya administrado dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento con fedratinib.
10. El sujeto ha recibido ruxolitinib dentro de los 14 días anteriores al inicio de fedratinib
11. Sujeto en tratamiento con factor de crecimiento mieloide (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento con fedratinib
12. Sujeto con exposición previa a los inhibidores de Janus quinasa (JAK) durante más de 1 ciclo que no sea el tratamiento con ruxolitinib
13. Sujeto en tratamiento con aspirina con dosis > 150 mg diarios
14. Sujeto con cirugía mayor dentro de los 28 días antes de comenzar el tratamiento con fedratinib
15. Sujeto con diagnóstico de enfermedad hepática crónica (por ejemplo, enfermedad hepática alcohólica crónica, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria, hemocromatosis, esteatohepatitis no alcohólica)

16. Sujeto con una neoplasia maligna previa distinta de la enfermedad en estudio, a menos que el sujeto no haya requerido tratamiento para la neoplasia maligna durante al menos 3 años antes de la inscripción.

    Sin embargo, pueden inscribirse sujetos con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes siempre que hayan sido tratados con éxito: cáncer de piel no invasivo, cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma in situ de mama, hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b usando el tumor, ganglios, metástasis [TNM] sistema de estadificación clínica), o está libre de enfermedad y solo en tratamiento hormonal

17. Sujeto con insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (clasificación 3 o 4 de la New York Heart Association)
18. Sujeto con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, hepatitis B infecciosa activa conocida (HepB) y/o hepatitis C infecciosa activa conocida (HepC)
19. Sujeto con infección activa grave
20. Sujeto con presencia de cualquier trastorno gástrico significativo o de otro tipo que inhibiría la absorción de la medicación oral
21. El sujeto no puede tragar la cápsula.
22. El sujeto tiene cualquier condición médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
23. El sujeto tiene cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que lo coloca en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
24. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio
25. Sujeto con participación en cualquier estudio de un agente en investigación (fármaco, producto biológico, dispositivo) dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento con fedratinib
26. Sujeto con expectativa de vida menor a 6 meses.