Zkouška s Fedratinibem u pacientů s DIPSS, střední nebo vysoce rizikovou primární myelofibrózou, post-polycythemia vera myelofibrózou nebo post-esenciální trombocytemickou myelofibrózou a dříve léčených ruxolitinibem (FREEDOM)

Kritéria pro zařazení:

Hlavní kritéria pro zařazení do studie

1. Subjekt je v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) starší 18 let
2. Subjekt má výkonnostní skóre (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo 2
3. Subjekt má diagnózu primární myelofibrózy (PMF) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016 nebo diagnózu post-ET nebo post-PV myelofibrózy podle kritérií IWG-MRT 2007, potvrzenou nejnovější zprávou o místní patologii
4. Subjekt má skóre rizika DIPSS střední nebo vysoké
5. Subjekt má měřitelnou splenomegalii během období screeningu, jak bylo prokázáno objemem sleziny ≥ 450 cm3 hodnocením MRI nebo CT skenem nebo hmatnou slezinou měřící ≥ 5 cm pod levým žeberním okrajem.

6. Subjekt byl již dříve vystaven ruxolitinibu, zatímco mu byla diagnostikována MF (PMF, post-ET MF nebo post-PV MF) a musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií (a nebo b)

   1. Léčba ruxolitinibem po dobu ≥ 3 měsíců

   2. Léčba ruxolitinibem po dobu ≥ 28 dnů komplikovaná některým z následujících stavů:

      • Vývoj potřeby transfuze červených krvinek (alespoň 2 jednotky/měsíc po dobu 2 měsíců) popř
      • AE stupně ≥ 3 trombocytopenie, anémie, hematom a/nebo krvácení při léčbě ruxolitinibem
7. Subjekt musí mít toxicitu související s léčbou z předchozí terapie vyřešenou na stupeň 1 nebo před zahájením léčby před zahájením poslední léčby před léčbou fedratinibem.
8. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií
9. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
10. Účastníci musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce

Kritéria vyloučení:

Hlavní kritéria vyloučení ze studie

1. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:

   1. Krevní destičky < 50 000/μL
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 x 109/l
   3. Počet bílých krvinek (WBC) > 100 x 10^9/l
   4. Myeloblasty > 5 % v periferní krvi
   5. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m^2 (podle vzorce Modifikace stravy při onemocnění ledvin [MDRD])
   6. Sérová amyláza nebo lipáza > 1,5 x ULN (horní hranice normálu)
   7. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3 x ULN
   8. Celkový bilirubin > 1,5 x ULN, celkový bilirubin subjektu mezi 1,5 - 3,0 x ULN jsou způsobilé, pokud je frakce přímého bilirubinu < 25 % celkového bilirubinu
2. Subjekt je březí nebo kojící žena
3. Subjekt s předchozí splenektomií
4. Subjekt s předchozí nebo plánovanou transplantací hematopoetických buněk
5. Subjekt s předchozí anamnézou encefalopatie, včetně Wernickeho
6. Subjekt se známkami nebo příznaky encefalopatie včetně Wernickeho (např. těžká ataxie, oční paralýza nebo cerebelární příznaky)
7. Subjekt s nedostatkem thiaminu, definovaným jako hladiny thiaminu v plné krvi pod normálním rozmezím podle institucionálního standardu a neupravené před zařazením do studie
8. Subjekt se souběžnou léčbou nebo užíváním léčiv, rostlinných látek nebo potravin, o nichž je známo, že jsou silnými nebo středně silnými induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo duálními inhibitory CYP2C19 a CYP3A4
9. Subjekt podstupující jakoukoli chemoterapii, imunomodulační lékovou terapii (např. thalidomid, interferon-alfa), anagrelid, imunosupresivní terapii, systémové kortikosteroidy > 10 mg/den prednison nebo ekvivalent. Subjekty, které byly v minulosti vystaveny hydroxymočovině (např. Hydrea), mohou být zařazeny do studie, pokud jim nebyla podávána během 14 dnů před zahájením léčby fedratinibem
10. Subjekt dostal ruxolitinib během 14 dnů před zahájením léčby fedratinibem
11. Subjekt léčený myeloidním růstovým faktorem (např. faktorem stimulujícím kolonie granulocytů [G-CSF]) během 14 dnů před zahájením léčby fedratinibem
12. Subjekt s předchozí expozicí inhibitoru (inhibitorům) Janus kinázy (JAK) po více než 1 cyklus jiný než léčba ruxolitinibem
13. Subjekt léčený aspirinem v dávkách > 150 mg denně
14. Subjekt s velkým chirurgickým zákrokem během 28 dnů před zahájením léčby fedratinibem
15. Subjekt s diagnózou chronického onemocnění jater (např. chronické alkoholické onemocnění jater, autoimunitní hepatitida, sklerotizující cholangitida, primární biliární cirhóza, hemochromatóza, nealkoholická steatohepatitida)

16. Subjekt s předchozím zhoubným bujením jiným než je studované onemocnění, pokud subjekt nevyžadoval léčbu malignity alespoň 3 roky před zařazením.

    Může se však zapsat subjekt s následující anamnézou/souběžnými stavy za předpokladu, že jsou úspěšně léčeni: neinvazivní rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, karcinom in situ prsu, náhodný histologický nález rakoviny prostaty (T1a nebo T1b pomocí nádoru, uzliny, metastázy [TNM] klinického stagingu), nebo je bez onemocnění a pouze na hormonální léčbě

17. Subjekt s nekontrolovaným městnavým srdečním selháním (klasifikace New York Heart Association 3 nebo 4)
18. Subjekt se známým virem lidské imunodeficience (HIV), známou aktivní infekční hepatitidou B (HepB) a/nebo známou aktivní infekční hepatitidou C (HepC)
19. Subjekt se závažnou aktivní infekcí
20. Subjekt s přítomností jakékoli významné žaludeční nebo jiné poruchy, která by inhibovala absorpci perorální medikace
21. Subjekt není schopen spolknout tobolku
22. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii
23. Subjekt má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které ho vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil
24. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie
25. Subjekt s účastí v jakékoli studii zkoumané látky (léku, biologické látky, zařízení) během 30 dnů před zahájením léčby fedratinibem
26. Subjekt s předpokládanou délkou života méně než 6 měsíců.