Anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 diseñado con Fc en cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

Para la inclusión en el ensayo, se deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión, ya que no se permitirán exenciones:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio. La participación en las pruebas de farmacogenómica es opcional.
2. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de tumor sólido metastásico o localmente avanzado para el cual no hay una terapia estándar disponible o la terapia estándar ha fallado.
3. Enfermedad medible en imagen basada en RECIST 1.1.
4. Esperanza de vida de ≥ 3 meses y estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1.

5. Función adecuada de reserva de órganos y médula ósea, según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

   1. Función hematológica adecuada, definida como recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/litro (L), recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L y hemoglobina ≥ 8 gramos/decilitro sin transfusión reciente (definida como una transfusión que ha ocurrido dentro de las 2 semanas posteriores a la medición de la hemoglobina).
   2. Función hepática adecuada, definida como nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (IULN), aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 × IULN y alanina aminotransferasa ≤ 2,5 × IULN.
   3. Función renal adecuada definida como creatinina ≤ 1,5 × IULN o aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥ 40 mililitros/minuto según el estándar institucional. Los métodos de evaluación deben registrarse.
   4. Coagulación adecuada, definida como razón internacional normalizada o tiempo de protrombina ≤ 1,5 × IULN y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × IULN (a menos que el participante reciba terapia anticoagulante).
6. Sin antecedentes de neoplasia maligna previa o concomitante que requiera otro tratamiento activo.
7. Los participantes deben proporcionar una muestra de tejido tumoral (biopsia fresca) suficiente y adecuada fijada en formol e incrustada en parafina, recolectada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de un sitio no irradiado previamente y aceptar una biopsia obligatoria durante el tratamiento si es clínicamente factible.

8. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio). El potencial no fértil se define como 1 de los siguientes:

   1. ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante > 1 año.
   2. Amenorreica durante > 2 años sin histerectomía y/u ooforectomía y valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al juicio (detección).
   3. El estado es poshisterectomía, -ooforectomía o ligadura de trompas.
9. Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a usar medidas anticonceptivas altamente efectivas desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el participante.
10. Los participantes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas altamente efectivas durante todo el ensayo, desde la visita de selección hasta 90 días después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres con parejas embarazadas deben estar de acuerdo en usar un condón; no se requiere ningún método anticonceptivo adicional para la pareja embarazada. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el participante.

Criterio de exclusión:

Para la inclusión en el ensayo, el participante no debe cumplir con ninguno de los siguientes criterios de exclusión, ya que no se permitirán exenciones:

1. Participa actualmente y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio actual.
2. Recibió quimioterapia citotóxica sistémica previa, terapia biológica, radioterapia o cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa de la enfermedad del sistema nervioso no central (SNC), con la aprobación del Patrocinador.
3. Los participantes que hayan recibido terapia previa con CTLA-4 pueden inscribirse en indicaciones seleccionadas previo acuerdo con el Patrocinador. Nota: las cohortes de expansión seleccionadas pueden aceptar una terapia previa con un anticuerpo o agente anti-CTLA-4.
4. Toxicidad persistente de NCI CTCAE versión 5.0 Grado > 1 gravedad que está relacionada con la terapia previa. Nota: la neuropatía sensorial, la endocrinopatía que requiere terapia de reemplazo hormonal o la alopecia de Grado ≤ 2 son aceptables.
5. Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el ensayo (incluida la terapia de mantenimiento con otro agente, radioterapia y/o resección quirúrgica).
6. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas (Grado ≥ 3) a anticuerpos monoclonales totalmente humanos, anticuerpos o reacciones graves a agentes inmunooncológicos, como colitis o neumonitis que requieren tratamiento con esteroides; o tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de anafilaxia o asma no controlada.
7. Recibir terapia con corticosteroides sistémicos 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio o recibir cualquier otra forma de medicación inmunosupresora sistémica. Nota: Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso. Los participantes que reciben terapia de reemplazo diaria de corticosteroides también son una excepción a esta regla. La prednisona diaria en dosis de ≤ 7,5 mg o la dosis equivalente de hidrocortisona son ejemplos de terapia de reemplazo permitida. Se permite el uso de corticosteroides inhalados o tópicos.
8. Tumor del SNC, metástasis o meningitis carcinomatosa identificados en las imágenes cerebrales de referencia obtenidas durante el período de selección o identificados antes del consentimiento. Nota: Los participantes con antecedentes de metástasis cerebrales que han sido tratados pueden participar siempre que muestren evidencia de lesiones supratentoriales estables en la selección (definidas como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales y obtenidas con ≥ 4 semanas de diferencia) ). Cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haber regresado a la línea de base o haberse resuelto. Cualquier esteroide administrado como parte de esta terapia debe completarse ≥3 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
9. Enfermedad autoinmune activa o con antecedentes que requiera tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores al inicio del fármaco del estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Nota: Los participantes con condiciones autoinmunes que requieren terapia de reemplazo hormonal o tratamientos tópicos son elegibles.
10. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido, excepto trasplantes de córnea.
11. Infección activa que requiere tratamiento.
12. Antecedentes conocidos de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2.
13. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C.
14. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ II de la New York Heart Association) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiere medicación.
15. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia, cualquier infección activa o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante toda la duración del ensayo, o que no sea lo mejor para el participante. participar, a juicio del Investigador tratante.
16. Trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
17. Legalmente incapacitado o tiene capacidad legal limitada.
18. Embarazada o amamantando.
19. Solo para los participantes en la cohorte de expansión del cáncer colorrectal: evidencia actual o previa de metástasis hepáticas determinadas por tomografía computarizada, resonancia magnética o biopsia.