Fc-konstrueret anti-CTLA-4 monoklonalt antistof i avanceret cancer

Inklusionskriterier:

For at blive inkluderet i forsøget skal alle følgende inklusionskriterier være opfyldt, da der ikke vil blive givet dispensationer:

1. Levering af underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer. Deltagelse i farmakogenomiske test er valgfri.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk eller lokalt fremskreden solid tumor, for hvilken der ikke er nogen standardbehandling tilgængelig, eller standardterapi har fejlet.
3. Målbar sygdom på billeddiagnostik baseret på RECIST 1.1.
4. Forventet levetid på ≥ 3 måneder og Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1.

5. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsreservefunktion, som angivet af følgende laboratorieværdier:

   1. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, defineret som absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 10^9/liter (L), trombocyttal ≥ 100 × 10^9/L og hæmoglobin ≥ 8 gram/deciliter uden nylig transfusion (defineret som en transfusion, der har fundet sted inden for 2 uger efter hæmoglobinmålingen).
   2. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (IULN), aspartataminotransferase ≤ 2,5 × IULN og alaninaminotransferase ≤ 2,5 × IULN.
   3. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatinin ≤ 1,5 × IULN eller målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 milliliter/minut pr. institutionel standard. Vurderingsmetoder skal registreres.
   4. Tilstrækkelig koagulation, defineret som internationalt normaliseret ratio eller protrombintid ≤ 1,5 × IULN og aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × IULN (medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling).
6. Ingen historie med tidligere eller samtidig malignitet, der kræver anden aktiv behandling.
7. Deltagerne skal levere en tilstrækkelig og tilstrækkelig formalinfikseret paraffinindlejret tumorvævsprøve (frisk biopsi) indsamlet inden for 28 dage før den første dosis fra et sted, der ikke tidligere er bestrålet, og acceptere en obligatorisk biopsi under behandling, hvis det er klinisk muligt.

8. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening (inden for 72 timer efter første dosis af undersøgelsesmedicin). Ikke-fertilitet er defineret som 1 af følgende:

   1. ≥ 45 år og ikke haft menstruation i > 1 år.
   2. Amenoré i > 2 år uden hysterektomi og/eller ooforektomi og follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter forudgående (screening) evaluering.
   3. Status er post-hysterektomi, -oophorektomi eller -tubal ligering.
9. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge højeffektive præventionsmidler, startende med screeningsbesøget, indtil 90 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for deltageren.
10. Mandlige deltagere med en eller flere kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektive præventionsforanstaltninger under hele forsøget, startende med screeningsbesøget, indtil 90 dage efter, at den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen er modtaget. Mænd med gravide partnere skal acceptere at bruge kondom; der kræves ingen yderligere præventionsmetode til den gravide partner. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne præventionsmetode for deltageren.

Ekskluderingskriterier:

For at blive inkluderet i forsøget skal deltageren ikke opfylde nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, da der ikke vil blive givet dispensationer:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt en undersøgelsesanordning inden for 3 uger efter første dosis af det aktuelle undersøgelseslægemiddel.
2. Modtaget tidligere systemisk cytotoksisk kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling eller større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom, med sponsorgodkendelse.
3. Deltagere, der har modtaget tidligere CTLA-4-behandling, kan blive tilmeldt udvalgte indikationer efter aftale med sponsoren. Bemærk: Udvalgte ekspansionskohorter kan acceptere forudgående behandling med anti-CTLA-4-antistof eller -middel.
4. Vedvarende toksicitet af NCI CTCAE version 5.0 Grad > 1 sværhedsgrad, der er relateret til tidligere behandling. Bemærk: Sensorisk neuropati, endokrinopati, der kræver hormonel erstatningsterapi, eller alopeci af grad ≤ 2 er acceptable.
5. Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk behandling under forsøg (inklusive vedligeholdelsesbehandling med et andet middel, strålebehandling og/eller kirurgisk resektion).
6. Kendte alvorlige (grad ≥ 3) overfølsomhedsreaktioner over for fuldt humane monoklonale antistoffer, antistof eller alvorlig reaktion på immunonkologiske midler, såsom colitis eller pneumonitis, der kræver behandling med steroider; eller har en historie med interstitiel lungesygdom, enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma.
7. Modtagelse af systemisk kortikosteroidbehandling 1 uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller modtagelse af enhver anden form for systemisk immunsuppressiv medicin. Bemærk: Brug af kortikosteroider som præmedicinering for IV kontrastallergier/reaktioner er tilladt. Deltagere, der modtager daglig kortikosteroiderstatningsterapi, er også en undtagelse fra denne regel. Daglig prednison i doser på ≤ 7,5 mg eller tilsvarende hydrocortisondosis er eksempler på tilladt substitutionsbehandling. Brug af inhalerede eller topiske kortikosteroider er tilladt.
8. CNS-tumor, metastaser og/eller karcinomatøs meningitis identificeret enten på basislinie-hjernebilleddannelsen opnået under screeningsperioden eller identificeret før samtykke. Bemærk: Deltagere med anamnese med hjernemetastaser, der er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser tegn på stabile supra-tentoriale læsioner ved screening (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne og opnået med ≥ 4 ugers mellemrum ). Eventuelle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, skal være vendt tilbage til baseline eller forsvundet. Eventuelle steroider, der administreres som en del af denne behandling, skal afsluttes ≥3 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin.
9. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for 2 år efter starten af ​​studielægemidlet (det vil sige med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Bemærk: Deltagere med autoimmune tilstande, der kræver hormonsubstitutionsterapi eller topiske behandlinger, er kvalificerede.
10. Har fået foretaget en allogen vævs-/fastorgantransplantation bortset fra hornhindetransplantationer.
11. Aktiv infektion, der kræver behandling.
12. Kendt historie med human immundefekt virus type 1 eller 2 antistoffer.
13. Kendt aktiv infektion med hepatitis B og/eller hepatitis C virus.
14. Klinisk signifikant (det vil sige aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥ II) eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin.
15. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi, enhver aktiv infektion eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagerens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i deltagerens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
16. Kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.
17. Retlig uarbejdsdygtig eller har begrænset retsevne.
18. Gravid eller ammende.
19. Kun for deltagere i ekspansionskohorten for tyktarmskræft: nuværende eller tidligere tegn på levermetastaser som bestemt ved computertomografi, magnetisk resonansbilleddannelse eller biopsi.