L19IL2/L19TNF en pacientes con cáncer de piel (IntriNSiC)

Criterios de inclusión:

1. La participación de los pacientes en el presente estudio está sujeta a la evaluación positiva de una junta de tumores interdisciplinaria local, en el contexto de las alternativas de tratamiento disponibles. Cualquiera que sea el tumor (lista de tumores elegibles a continuación), la junta local interdisciplinaria de tumores debe considerar que una respuesta local a la inyección de L19IL2/L19TNF puede ser beneficiosa para el paciente, en el contexto de este tumor y las oportunidades terapéuticas disponibles, beneficio definido por cualquiera de los siguientes objetivos: (1) para evitar la cirugía considerada difícil o mutilante o (2) como un tratamiento neoadyuvante con el objetivo de permitir la cirugía considerada inicialmente imposible, o para facilitar la cirugía considerada difícil o mutilante, o para asegurar la cirugía considerada de incierto o (3) como tratamiento de rescate para controlar un tumor resistente a las alternativas de tratamiento o (4) como tratamiento paliativo que mejora la comodidad del paciente.
2. El paciente debe tener al menos un tumor de piel que sea susceptible de inyección intratumoral.
3. Todos los tumores deben confirmarse histológicamente antes del tratamiento.

4. Los pacientes con tumores de piel elegibles para el presente estudio incluyen:

   • Pacientes con BCC con lesiones difíciles de tratar: según lo definido por el sistema de estadificación operativa EADO (estadios IIa a IIIb) [1]. Los pacientes deben (i) haber recibido ya, o (ii) haber progresado después, o (iii) ser resistentes a, o (iv) no ser candidatos a todos los tratamientos alternativos posibles, incluido en particular el uso o la reutilización de la cirugía, la radioterapia , inhibidores de hedgehog.

   • Pacientes con CCEc no metastásico:

     • ya sea SCC avanzado para el cual una escisión quirúrgica simple es difícil o imposible, o
     • SCC común con alto riesgo de recurrencia, para el cual la cirugía por sí sola es considerada incierta por la junta de tumores, de acuerdo con las pautas interdisciplinarias EADO / EORTC [2]. Los pacientes deben (i) haber recibido ya, o (ii) haber progresado después, o (iii) ser resistentes a, o (iv) no ser candidatos a todos los tratamientos alternativos posibles, incluido en particular el uso o la reutilización de la cirugía, la radioterapia , cetuximab y/u otros inhibidores del punto de control anti-PD1.
   • KA: particularmente cuando la escisión quirúrgica se considera demasiado mutilante para este tipo de tumor
   • MCC: particularmente cuando el tumor primario se considera irresecable, o las metástasis cutáneas o la recaída local son primaria o secundariamente resistentes a anti-PD1 (progreso bajo anti-PD1). Los pacientes deben (i) haber recibido ya, o (ii) haber progresado después, o (iii) ser resistentes a, o (iv) no ser candidatos a todos los tratamientos alternativos posibles, incluido en particular el uso o la reutilización de la cirugía, la radioterapia , y/o cualquier inhibidor del punto de control anti-PD1.
   • CTCL: Estadio tumoral de los subtipos de Micosis fungoide resistentes a los tratamientos sistémicos habituales. Para validar el primer criterio de inclusión de este ensayo, la junta de tumores tendrá en cuenta que el tratamiento bajo investigación pretende ser solo una terapia local paliativa y no puede competir con una estrategia eficaz general, si la hubiera.
   • KS: clásico o endémico, KS confirmado histológicamente, particularmente cuando la respuesta local se puede considerar de beneficio funcional o cosmético. Para validar el primer criterio de inclusión de este ensayo, la junta de tumores tendrá en cuenta que el tratamiento bajo investigación pretende ser solo una terapia local paliativa y no puede competir con una estrategia eficaz general, si la hubiera.
   • MATS: MATS avanzados o refractarios.
5. Los sujetos deben tener una enfermedad medible clínica o radiográficamente, definida como al menos una lesión inyectable de ≥ 10 mm de diámetro en al menos 1 dimensión, o un conjunto de lesiones inyectables que miden ≥ 10 mm de diámetro en al menos 1 dimensión.
6. Los sujetos deben poder y estar dispuestos a someterse a biopsias en serie de lesiones inyectadas y, cuando corresponda y sea clínicamente factible, lesiones no inyectadas.
7. Pacientes masculinos o femeninos a partir de los 18 años.
8. Estado funcional del ECOG/Estado funcional de la OMS ≤ 1.
9. Hemoglobina > 10,0 g/dl.
10. Plaquetas > 100 x 109/L.
11. ALT y AST, GGT y Lipasa ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN).
12. Creatinina sérica < 1,5 x LSN y TFG > 60 ml/min.
13. Todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier terapia previa deben haberse resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v. 5.0) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Grado ≤ 1 a menos que se especifique lo contrario.
14. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener resultados negativos en la prueba de embarazo en la selección. WOCBP debe estar usando, desde la selección hasta tres meses después de la última administración del fármaco del estudio, métodos anticonceptivos altamente efectivos, como se define en las "Recomendaciones para la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" emitidas por el Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos de las Agencias de Medicina y que incluyen, por ejemplo, anticonceptivos hormonales de progesterona sola o combinados (que contienen estrógeno y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada.
15. Los pacientes varones con parejas WOCBP deben aceptar usar simultáneamente dos métodos anticonceptivos aceptables (es decir, gel espermicida más preservativo) desde la selección hasta tres meses después de la última administración del fármaco del estudio.
16. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tipo de cáncer previo o concurrente que es distinto de los cánceres que se evalúan en este estudio, con excepción de cualquier otro cáncer tratado curativamente ≥ 2 años antes del ingreso al estudio. Se excluyen del estudio los pacientes que sufren de cSCC posterior al trasplante de órganos o los pacientes de cSCC con leucemia linfocítica crónica concomitante.
2. Quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia tópica o sistémica previa en los sitios del tumor dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
3. Presencia de infecciones bacterianas o virales graves activas u otra enfermedad concurrente grave que, en opinión del investigador, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el estudio. En particular, se necesita una prueba documentada para VIH, VHB, VHC y Covid-19 que excluya la infección activa.

4. Deterioro de las funciones cardiocirculatorias debido a cualquiera de las siguientes condiciones:

   1. Antecedentes en el último año de síndromes coronarios agudos o subagudos, incluidos infarto de miocardio, angina de pecho inestable o estable grave.
   2. Arritmias cardíacas controladas inadecuadamente, incluida la fibrilación auricular.
   3. Insuficiencia cardíaca (> grado II, criterios de la New York Heart Association (NYHA)).
   4. Cualquier anormalidad observada durante las investigaciones de ECG y Ecocardiograma de referencia que el investigador considere clínicamente significativa.
   5. Hipertensión no controlada.
   6. Enfermedad vascular periférica isquémica (Grado IIb-IV).
5. Aneurismas arteriales conocidos.
6. INR > 3.
7. Coagulopatía no controlada conocida o trastorno hemorrágico.
8. Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática grave preexistente.
9. Insuficiencia respiratoria moderada a grave.
10. Enfermedad autoinmune activa.
11. El paciente requiere o está tomando corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores a largo plazo. El uso limitado de corticosteroides para tratar o prevenir reacciones de hipersensibilidad aguda y asma/EPOC no se considera un criterio de exclusión.
12. Antecedentes conocidos de alergia a IL2, TNF u otras proteínas/péptidos/anticuerpos humanos.
13. Embarazo o lactancia.
14. Retinopatía diabética severa.
15. Recuperación de un trauma mayor, incluida la cirugía, dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
16. Paciente con inmunosupresión severa iatrogénica o patológica.
17. Cualquier condición que a juicio del investigador pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio.