Combinación de eltrombopag con terapia inmunosupresora en pacientes de Asia oriental con anemia aplásica grave (REACTS)
Un estudio de fase II, multicéntrico, abierto, no aleatorizado para evaluar la seguridad y la eficacia de eltrombopag en combinación con globulina antitimocítica de conejo (r-ATG) y ciclosporina A (CsA) en pacientes de Asia oriental sin tratamiento previo Anemia aplásica severa (REACCIONA)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este fue un estudio de fase II de fase II no aleatorizado, de un solo brazo, multicéntrico, para evaluar la eficacia y la seguridad de Eltrombopag en combinación con el régimen de terapia inmunosupresora (IST) de R-ATG + CSA en pacientes oriáticos orientales con anemia aplatica severa que no recibió el IST.
Los participantes elegibles se inscribieron en el estudio y recibieron Eltrombopag (del día 1 a la semana 26) concomitantemente con R-ATG (en los días 1-5) y CSA (del día 1 a la semana 26) en la parte del tratamiento central.
Los participantes que fueron evaluados como respondedores (cumpliendo criterios de respuesta completos (CR) o parciales (PR)) en la semana 26 fueron elegibles para la parte de la extensión del estudio y el tratamiento continuo con Eltrombopag y CSA después de la semana 26 hasta la semana 52. Durante la parte de extensión, el tratamiento de Eltrombopag se proporcionó hasta la semana 52. CSA se mantuvo o disminuyó a discreción del investigador según la práctica local, con una duración total de al menos 2 años (18 meses después de la semana 26). Hubo 30 días después del final del seguimiento de seguridad del tratamiento al final de la parte de extensión.
Se ofreció a todos los participantes ingresar al seguimiento a largo plazo después de la interrupción de Eltrombopag, con evaluaciones anuales de eficacia y evolución clonal hasta el año 3 (semana 156).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Seoul, Corea del Sur, 03080
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Corea del Sur, 06351
- Novartis Investigative Site
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Aichi-ken
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Nagoya, Aichi-ken, Japón, 466 8560
- Novartis Investigative Site
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Fukuoka
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Fukuoka, Fukuoka, Japón, 812-8582
- Novartis Investigative Site
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Tokyo
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Chuo Ku, Tokyo, Japón, 104 8560
- Novartis Investigative Site
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Tianjin, Porcelana, 300052
- Novartis Investigative Site
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Tianjin, Porcelana, 300020
- Novartis Investigative Site
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Guangdong
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Guangzhou, Guangdong, Porcelana, 510000
- Novartis Investigative Site
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Henan
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Zhengzhou, Henan, Porcelana, 450052
- Novartis Investigative Site
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Jiangxi
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Nanchang, Jiangxi, Porcelana, 330006
- Novartis Investigative Site
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Jilin
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Changchun, Jilin, Porcelana, 130021
- Novartis Investigative Site
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Kaohsiung City, Taiwán, 83301
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Se debe obtener el consentimiento informado por escrito del estudio y (cuando corresponda) el asentimiento del sujeto, padre o tutor antes de participar en el estudio.
- Sujetos de etnia de Asia oriental de ≥ 6 años de edad en el momento del consentimiento informado por escrito y el formulario de asentimiento (si corresponde).
SAA caracterizado por:
- Celularidad de la médula ósea < 25%, o 25-50% con < 30% de células hematopoyéticas residuales y pancitopenia, con al menos dos de los siguientes parámetros en sangre periférica:
- Recuento absoluto de neutrófilos < 0,5×109/L
- Recuento de plaquetas < 20×109/L
- Recuento absoluto de reticulocitos < 20×109/L
- El HSCT no es adecuado o no está disponible como opción de tratamiento (determinado según las prácticas locales o las pautas nacionales), o ha sido rechazado por el sujeto.
Criterio de exclusión:
- IST previa con cualquier ATG/ALG, alemtuzumab, ciclofosfamida en dosis altas (≥ 45 mg/kg/día), CsA en los últimos 6 meses o agonistas del receptor de trombopoyetina previos.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (edad ≥ 16 años) >2, o estado funcional de Lansky (edad < 16 años)
- Antecedentes médicos previos y/o activos de:
- Insuficiencia de la médula ósea congénita/hereditaria subyacente conocida o anemia aplásica (p. ej., entre otras, anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, trombocitopenia amegacariocítica congénita o síndrome de Shwachman-Diamond)
- Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) sintomática y/o clones de PNH >50 % de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) o glóbulos rojos en el momento de la inscripción Síndrome mielodisplásico (MDS)
- Cualquier anomalía citogenética en el cariotipo o FISH dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en el estudio (un cariotipo evaluable con al menos 10 metafases es obligatorio para la elegibilidad)
- Otra inmunodeficiencia primaria subyacente conocida o sospechada
- Cualquier neoplasia maligna concomitante que no se haya recuperado completamente del tratamiento o que no haya estado libre de enfermedad durante 5 años.
- Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior normal (ULN).
- Creatinina ≥ 2,5×LSN local
- Antecedentes médicos de tromboembolismo en los últimos 6 meses y/o síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) anterior o actual.
- Presencia de infección clínicamente activa no controlada significativa (de tal gravedad que impediría la capacidad del sujeto para dar su consentimiento, cumplir con los procedimientos del estudio, tolerar el protocolo de tratamiento), incluida una infección bacteriana, fúngica, micobacteriana, parasitaria o viral, o cualquier condición concurrente que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del sujeto o el cumplimiento del protocolo
- Cualquier condición médica severa y/o no controlada que pueda causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo, tales como:
- Enfermedad hepatocelular conocida (p. hepatitis activa o cirrosis)
- Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción del tratamiento del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción)
- Trastornos activos de la piel, mucosas, oculares o gastrointestinales de Grado > 1
- Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección. Una serología positiva para Hepatitis B (HB) se considera una prueba positiva para HBsAg. Además, si la serología es negativa para HBsAg pero el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) es positivo (independientemente del estado del anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAb), se realizará una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) y, si es positivo, el paciente será ser excluido.
- Trastorno cardíaco (sujetos con cardiopatía congestiva de la clasificación funcional Grado II/III/IV de la New York Heart Association (NYHA) (para sujetos pediátricos, consulte el Grado II/III/IV de la clasificación de insuficiencia cardíaca de Ross modificada para niños) no deben ser inscritos; los sujetos con NYHA Grado II debido a un trastorno cardíaco no deben inscribirse, pero aquellos con NYHA Grado II debido a anemia aplásica (AA) pueden inscribirse). arritmia con riesgo de trombosis (p. fibrilación auricular), hipertensión pulmonar o hipertensión no controlada (>180/100 mmHg).
Se pueden aplicar otras inclusiones/exclusiones definidas por el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Eltrombopag
Los participantes recibieron Eltrombopag en combinación con R-ATG y CSA.
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Tableta 25mg y 12.5mg
Otros nombres:
r-ATG 25 mg polvo liofilizado estéril en viales de 10 mL para uso IV
Otros nombres:
CsA 25 mg cápsula o CsA 5,0 g/50 ml solución para uso oral
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta completa (CR) en la semana 26
Periodo de tiempo: Semana 26 (6 meses después de comenzar el tratamiento del estudio)
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La tasa de respuesta completa se definió como porcentaje de pacientes que lograron una respuesta completa (CR). La respuesta completa se definió como sujetos que cumplían los tres criterios en dos mediciones consecutivas del conteo sanguíneo en serie con al menos una semana de diferencia, pero no más de cuatro semanas de diferencia:
Los participantes que descontinuaron del ensayo antes de la semana 26 y los que recibieron productos sanguíneos antes de la evaluación de la respuesta (7 días antes para las transfusiones de plaquetas, 14 días para la transfusión de glóbulos rojos y 21 días para los factores de crecimiento) fueron tratados como no respondedores. |
Semana 26 (6 meses después de comenzar el tratamiento del estudio)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta completa (CR)
Periodo de tiempo: Semana 13 (3 meses), Semana 52 (12 meses) y anual después de hasta 3 años
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La tasa de respuesta completa se definió como porcentaje de pacientes que lograron una respuesta completa (CR). La respuesta completa se definió como sujetos que cumplían los tres criterios en dos mediciones consecutivas del conteo sanguíneo en serie con al menos una semana de diferencia, pero no más de cuatro semanas de diferencia:
Los participantes que descontinuaron del ensayo antes de la semana 26 y los que recibieron productos sanguíneos antes de la evaluación de la respuesta (7 días antes para las transfusiones de plaquetas, 14 días para la transfusión de glóbulos rojos y 21 días para los factores de crecimiento) fueron tratados como no respondedores. |
Semana 13 (3 meses), Semana 52 (12 meses) y anual después de hasta 3 años
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Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: Semana 13 (3 meses), 26 semanas (6 meses), 52 semanas y anual después de hasta 3 años
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La tasa de respuesta general se definió como porcentaje de pacientes que lograron respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR). La respuesta parcial (PR) se definió como los recuentos sanguíneos ya no cumplen con los criterios estándar para la pancitopenia severa en SAA, equivalente a al menos 2 de los 3 criterios a continuación, pero no suficientes para una CR:
La respuesta completa (CR) se definió como sujetos que cumplían los tres criterios en dos mediciones consecutivas del conteo sanguíneo en serie con al menos una semana de diferencia, pero no más de cuatro semanas de diferencia:
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Semana 13 (3 meses), 26 semanas (6 meses), 52 semanas y anual después de hasta 3 años
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Duración de la respuesta completa
Periodo de tiempo: Hasta Aproximationy 3 años
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La duración de la respuesta se derivó como el tiempo desde la primera respuesta completa documentada y confirmada (CR) hasta el momento de la recaída o la muerte, lo que ocurriera primero. La duración de la respuesta se estimó utilizando el método Kaplan-Meier. La recaída clínica se consideró como la aparición de cualquiera de los siguientes eventos en un participante que había logrado una respuesta hematológica (CR) pero que posteriormente había perdido la respuesta (no explicado por ninguna otra condición médica concomitante independiente) en una medición del recuento sanguíneo:
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Hasta Aproximationy 3 años
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Duración de la respuesta general
Periodo de tiempo: Hasta Aproximationy 3 años
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La duración de la respuesta se derivó como el tiempo desde la primera respuesta documentada y confirmada (CR o PR) hasta el momento de la recaída o la muerte, lo que ocurriera primero. La duración de la respuesta se estimó utilizando el método Kaplan-Meier. La recaída clínica se consideró como la aparición de cualquiera de los siguientes eventos en un participante que había logrado una respuesta hematológica (CR o PR) pero que posteriormente había perdido la respuesta (no explicado por ninguna otra condición médica concomitante independiente) en una medición del recuento sanguíneo:
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Hasta Aproximationy 3 años
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Supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 3 años
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El sistema operativo se definió como la hora a partir de la fecha de la primera dosis de tratamiento de estudio hasta la fecha de muerte debido a cualquier causa.
Si no se sabía que un sujeto muriera, la supervivencia fue censurada en la fecha del último contacto.
La función de distribución del sistema operativo se estimó utilizando el método Kaplanmanier.
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Hasta aproximadamente 3 años
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Tasa de supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: Semana 26, semana 52 y anual después de hasta 3 años
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El sistema operativo se definió como la hora a partir de la fecha de la primera dosis de tratamiento de estudio hasta la fecha de muerte debido a cualquier causa.
La tasa del sistema operativo es la probabilidad estimada de que un paciente permanezca libre de eventos hasta el punto de tiempo especificado y se obtuvo de las estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier.
Si no se sabía que un sujeto muriera, la supervivencia fue censurada en la fecha del último contacto.
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Semana 26, semana 52 y anual después de hasta 3 años
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Los glóbulos rojos (RBC) y el intervalo libre de transfusión de plaquetas antes de la semana 13 y 26
Periodo de tiempo: Semana 13, 26
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El intervalo libre de transfusión se definió como el tiempo de la evaluación de respuesta anterior a la transfusión de RBC/plaquetas más reciente a la fecha de la evaluación de la respuesta.
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Semana 13, 26
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Porcentaje de participantes que se convierten en RBC Transfusion independiente
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis a aproximadamente 3 años
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Los participantes independientes de la transfusión se definieron como aquellos participantes que dependían de la transfusión al inicio, pero se quedaron libres de transfusiones durante un período de ≥ 8 semanas después de la línea de base para los glóbulos rojos.
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Desde la fecha de la primera dosis a aproximadamente 3 años
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Porcentaje de participantes que se convierten en transfusión de plaquetas independientes
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis a aproximadamente 3 años
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Los participantes independientes de la transfusión se definieron como aquellos participantes que dependían de la transfusión al inicio del estudio, pero se quedaron libres de transfusiones durante un período de ≥ 4 semanas después de la base para las plaquetas.
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Desde la fecha de la primera dosis a aproximadamente 3 años
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Hora desde la fecha de la primera dosis de tratamiento de investigación hasta la fecha de la primera ocurrencia de cualquier evento de evolución clonal
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis a aproximadamente 3 años
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Los eventos de la evolución clonal se evaluaron mediante cariotipado (-banda G) y peces (hibridación in situ de fluorescencia) dirigidos a anormalidades que incluyen, pero no restringidas al cromosoma 3q del, 5q del, monosomía 7, trisomía 8 y aquellas asociadas con SAA (anemia severa de la Aplástica), MD (síndrome mielodisplástico), aml (AML (AML (AMLELOID).
El tiempo para la evolución clonal debía estimarse utilizando el método Kaplan-Meier.
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Desde la fecha de la primera dosis a aproximadamente 3 años
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Parámetros de Plasma Pharmacocinetics (PK) de Eltrombopag: Auclast
Periodo de tiempo: Previa, y 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 14 después de la dosis inicial
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Auclast es el área debajo de la curva desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo de concentración medible. Se recogieron muestras de sangre de los pacientes para evaluar las concentraciones plasmáticas de Eltrombopag utilizando un enfoque validado de cromatografía líquida - ensayo de espectrometría de masas en tándem (LC -MS/MS). |
Previa, y 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 14 después de la dosis inicial
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Parámetros de Plasma Pharmacocinetics (PK) de Eltrombopag: Auctau
Periodo de tiempo: Previa, y 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 14 después de la dosis inicial
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AUCTAU es un área debajo de la curva calculada hasta el final de un intervalo de dosificación (tau) en estado estacionario Se recogieron muestras de sangre de los pacientes para evaluar las concentraciones plasmáticas de Eltrombopag utilizando un enfoque validado de cromatografía líquida - ensayo de espectrometría de masas en tándem (LC -MS/MS). |
Previa, y 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 14 después de la dosis inicial
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Parámetros de Plasma Pharmacocinetics (PK) de Eltrombopag: Ctrough
Periodo de tiempo: Previa en la dosis en el día 15 después de la initación de Eltrombopag y antes de la dosis el día 15 después de cada nueva dosis hasta la semana 26
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La chhhhrough es la concentración previa a la dosis al final del intervalo de dosis. Se recolectaron muestras de sangre para evaluar las concentraciones plasmáticas de Eltrombopag utilizando un enfoque de ensayo de espectrometría de masas (LC -MS/MS) validada de cromatografía líquida. Eltrombopag se administró por vía oral una vez al día con dosis iniciales de 75 mg/día durante ≥ 12 años y 37.5 mg/día para los participantes entre ≥ 6 y <12 años. Las dosis podrían ajustarse en función del recuento de plaquetas cada 2 semanas disminuyendo en 25 mg/día (12.5 mg/día, para participantes menores de 12 años) si el recuento de plaquetas era superior a 200 × 10^9/L. o interrumpido si el recuento de plaquetas subió por encima de 400 × 10^9/L. En respuesta parcial, la dosis de los participantes podría reiniciarse o aumentarse antes de la disminución si los recuentos de plaquetas <30 x10^9/L, Hb <90 g/L, ANC <0.5 x 10^9/L o el participante necesitaba transfusión. En respuesta completa, la dosis de los participantes podría reiniciarse o aumentar a eso antes de disminuir si los recuentos sanguíneos cayeron para no cumplir con los criterios de CR. |
Previa en la dosis en el día 15 después de la initación de Eltrombopag y antes de la dosis el día 15 después de cada nueva dosis hasta la semana 26
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Parámetros de plasma farmacocinética (PK) de Eltrombopag: CMAX
Periodo de tiempo: Previa, y 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 14 después de la dosis inicial
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CMAX es la concentración máxima (pico) observada del fármaco en plasma después de la administración de la dosis. Se recogieron muestras de sangre de los pacientes para evaluar las concentraciones plasmáticas de Eltrombopag utilizando un enfoque validado de cromatografía líquida - ensayo de espectrometría de masas en tándem (LC -MS/MS). |
Previa, y 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 14 después de la dosis inicial
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Parámetros de plasma farmacocinética (PK) de Eltrombopag: TMAX
Periodo de tiempo: Previa, y 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 14 después de la dosis inicial
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Tmax es el momento de alcanzar la concentración máxima (pico) del fármaco en plasma después de la administración de la dosis. Se recogieron muestras de sangre de los pacientes para evaluar las concentraciones plasmáticas de Eltrombopag utilizando un enfoque validado de cromatografía líquida - ensayo de espectrometría de masas en tándem (LC -MS/MS). |
Previa, y 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 14 después de la dosis inicial
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Parámetros de Plasma Pharmacocinetics (PK) de Eltrombopag: CLSS/F
Periodo de tiempo: Previa, y 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 14 después de la dosis inicial
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CLSS/F es aparente aclaramiento sistémico (o cuerpo total) en estado estacionario del plasma. Se recogieron muestras de sangre de los pacientes para evaluar las concentraciones plasmáticas de Eltrombopag utilizando un enfoque validado de cromatografía líquida - ensayo de espectrometría de masas en tándem (LC -MS/MS). |
Previa, y 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 14 después de la dosis inicial
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Trastornos de insuficiencia de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades de la médula ósea
- Anemia
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Anemia Aplásica
- Péptidos
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Compuestos policíclicos
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- Inmunoproteínas
- Proteínas de la sangre
- Globulinas séricas
- Globulinas
- Compuestos macrocíclicos
- Productos biológicos
- Mezclas complejas
- Péptidos, cíclicos
- Ciclosporinas
- Suero inmune
- Ciclosporina
- Suero antilinfocitos
- Eltrombopag
Otros números de identificación del estudio
- CETB115G2201
- 2024-000602-14 (Identificador de registro: EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de expertos independientes sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.
Los datos de este ensayo están actualmente disponibles según el proceso descrito en www.clinicalstudydatarequest.com.
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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