Almonertinib frente a paclitaxel más carboplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma adenoescamoso pulmonar metastásico o localmente avanzado positivo para mutación de EGFR (ARISE) (ARISE)

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
• Hombre o mujer, edad mínima de 18 años.
• Carcinoma adenoescamoso de pulmón metastásico o localmente avanzado confirmado patológicamente. Los pacientes deben no haber recibido tratamiento previo para el carcinoma adenoescamoso de pulmón metastásico o localmente avanzado. siempre que se cumplan todos los demás criterios de entrada.
• Se permite la terapia adyuvante y neoadyuvante previa (quimioterapia, radioterapia, agentes en investigación) si han pasado 6 meses o más desde la finalización de la terapia.
• El tumor alberga mutaciones en los genes EGFR evaluadas mediante pruebas centrales utilizando una muestra de tejido tumoral.
• Un estado funcional de la OMS igual a 0-1 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
• Al menos 1 lesión que no haya sido irradiada previamente, que no haya sido elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, y que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto). ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN), cualquiera que sea adecuada para mediciones repetidas con precisión. Si solo existe una lesión medible, es aceptable que se use (como lesión diana) siempre que no haya sido irradiada previamente y se realicen exploraciones de evaluación del tumor de referencia al menos 14 días antes de que se realice la biopsia de detección.

• Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas durante todo el estudio; no debe estar amamantando en el momento de la selección, durante el estudio y hasta 3 meses después de la finalización del estudio; y debe tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si está en edad fértil o debe tener evidencia de que no tiene capacidad fértil al cumplir con 1 de los siguientes criterios en la selección:

  1. Posmenopáusica definida como una edad superior a 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
  2. Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más, luego de la suspensión de tratamientos hormonales exógenos, y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para el laboratorio. .
  3. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no por ligadura de trompas.
• Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones).
• Para la inclusión en el estudio, el paciente debe proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

  1. Tratamiento previo con un EGFR TKI.
  2. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  3. Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de pacientes que reciben radiación en > 30 % de la médula ósea o con un campo de radiación amplio dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de fármaco de estudio.
  4. Medicamentos que son predominantemente inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o sustratos sensibles de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes con otras neoplasias malignas, excepto carcinoma basocelular y carcinoma in situ.
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de alopecia y Grado 2, neuropatía relacionada con la terapia previa con platino.
• Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, estables y que no requieran esteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada o la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo O que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, como una infección activa. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Náuseas, vómitos o enfermedades gastrointestinales crónicas resistentes al tratamiento, incapacidad para tragar el fármaco del estudio o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de Almonertinib.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 ms obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG), usando la máquina de ECG de la clínica de detección y la fórmula de Fridericia para la corrección del intervalo QT (QTcF).
  2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms).
  3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier otro factor concomitante. medicamento conocido por prolongar el intervalo QT.
  4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40%.
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

• Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica, demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,5×109/L
  2. Recuento de plaquetas <100×109/L
  3. Hemoglobina <90 g/L（<9 g/dL）
  4. Alanina aminotransferasa > 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
  5. Aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 × ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 × ULN en presencia de metástasis hepáticas.
  6. Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × ULN si no hay metástasis hepáticas o > 3 × ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas.
  7. Creatinina > 1,5 × LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es > 1,5 × LSN.
• Mujeres que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en orina o suero positiva en la visita de selección.
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de Almonertinib o a fármacos con una estructura química o clase similar a Almonertinib.
• Pacientes alérgicos al paclitaxel u otros medicamentos preparados con aceite de ricino polioxietilado, carboplatino u otros compuestos que contengan platino.
• Tratamiento previo con paclitaxel.
• Pacientes con contraindicaciones de paclitaxel y carboplatino.
• El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Cualquier enfermedad ocular grave y no controlada que, a juicio del oftalmólogo, pueda presentar un riesgo específico para la seguridad del paciente.
• Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del Investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con las evaluaciones del estudio.