Almonertinib versus paclitaxel plus carboplatine als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met EGFR-mutatiepositief Lokaal gevorderd of gemetastaseerd longadenosquameus carcinoom (ONTSTAAN) (ARISE)

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
• Man of vrouw, leeftijd minimaal 18 jaar.
• Pathologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd longadenosquameus carcinoom. Patiënten moeten therapienaïef zijn voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd longadenosquameus carcinoom. op voorwaarde dat aan alle andere toelatingscriteria is voldaan.
• Voorafgaande adjuvante en neo-adjuvante therapie is toegestaan ​​(chemotherapie, radiotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen) als er 6 maanden of meer zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie.
• De tumor herbergt EGFR-genmutaties die worden beoordeeld door centraal testen met behulp van tumorweefselmonster.
• Een WHO-prestatiestatus gelijk aan 0-1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken en een minimale levensverwachting van 12 weken.
• Ten minste 1 laesie die niet eerder is bestraald, die niet is gekozen voor biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, en die nauwkeurig kan worden gemeten bij baseline als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as moeten hebben). ≥ 15 mm) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), afhankelijk van wat geschikt is voor nauwkeurig herhaalde metingen. Als er slechts één meetbare laesie bestaat, is het acceptabel om deze te gebruiken (als een doellaesie), zolang deze niet eerder is bestraald en er ten minste 14 dagen na het uitvoeren van de screeningsbiopsie baseline-tumorbeoordelingsscans worden uitgevoerd.

• Vrouwen dienen tijdens het onderzoek adequate anticonceptiemaatregelen te nemen; mag geen borstvoeding geven op het moment van de screening, tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na afronding van het onderzoek; en moet een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de dosering wordt gestart als u zwanger kunt worden of moet bewijs hebben dat u niet zwanger kunt worden door te voldoen aan 1 van de volgende criteria bij de screening:

  1. Postmenopauzaal gedefinieerd als leeftijd ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
  2. Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest, na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor het laboratorium .
  3. Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet door afbinden van de eileiders.
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie (d.w.z. condooms) te gebruiken.
• Voor opname in de studie moet de patiënt een schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling met een van de volgende:

  1. Voorafgaande behandeling met een EGFR TKI.
  2. Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  3. Radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot > 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis studie medicijn.
  4. Medicijnen die voornamelijk sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn of gevoelige substraten van CYP3A4 met een smal therapeutisch bereik binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten met andere maligniteiten, behalve basaalcelcarcinoom en carcinoom in situ.
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2, eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie.
• Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie of actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan de studie OF die naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen, zoals actieve infectie. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
• Weerbarstige misselijkheid, braken of chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van Almonertinib zou verhinderen.

• Een van de volgende cardiale criteria:

  1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de ECG-machine van de screeningkliniek en Fridericia's formule voor QT-intervalcorrectie (QTcF).
  2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 ms).
  3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of een bijkomende medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
  4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 40%.
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.

• Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie, zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,5×109 / L
  2. Aantal bloedplaatjes <100×109 / L
  3. Hemoglobine <90 g/l (<9 g/dl)
  4. Alanineaminotransferase > 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of > 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
  5. Aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 × ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of > 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
  6. Totaal bilirubine (TBL) > 1,5 × ULN indien geen levermetastasen of > 3 × ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen.
  7. Creatinine > 1,5 × ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine > 1,5 × ULN is.
• Vrouwen die borstvoeding geven of een positieve urine- of serumzwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor een actief of inactief bestanddeel van Almonertinib of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als Almonertinib.
• Patiënten die allergisch zijn voor paclitaxel of andere geneesmiddelen die zijn bereid met polyoxyethylricinusolie, carboplatine of andere platinabevattende verbindingen.
• Voorafgaande behandeling met paclitaxel.
• Patiënten met contra-indicaties van paclitaxel en carboplatine.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Elke ernstige en ongecontroleerde oogaandoening die volgens de oogarts een specifiek risico voor de veiligheid van de patiënt kan vormen.
• Elke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen of studiebeoordelingen zou verstoren.