Ensayo de ZW25 (Zanidatamab) en pacientes con cánceres avanzados que expresan HER2

Criterios de inclusión:

1. Cáncer que expresa HER2 de la siguiente manera:

   Parte 1:

   • Cohortes 1 - 3: Cualquier cáncer que exprese HER2 localmente avanzado (irresecable) y/o metastásico (HER2 1+, 2+ o 3+ por IHC) (incluidos, entre otros, cáncer de mama, gástrico, ovárico, colorrectal y no pequeño). pulmón celular) que ha progresado después de recibir todas las terapias que se sabe que confieren beneficio clínico

   • Cohorte 4:

     • HER2 IHC 2+ /FISH- cáncer de mama o adenocarcinoma gastroesofágico (GEA)
     • HER2 IHC 3+ o HER2 IHC 2+ /FISH+ cáncer de mama o GEA

     • Cualquier otro cáncer HER2 IHC 3+ o FISH+

       • El cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 (3+ por IHC) o HER2-2+ y FISH+ debe haber progresado después del tratamiento previo con trastuzumab, pertuzumab y T-DM1
       • La sobreexpresión de HER2 (3+ por IHC) o HER2-2+ y FISH+ GEA debe haber progresado después del tratamiento previo con trastuzumab
       • Los pacientes con cáncer colorrectal deben ser de tipo salvaje KRAS
       • Los pacientes con NSCLC deben tener ALK de tipo salvaje, EGFR de tipo salvaje y fusión ROS1 negativa según lo determinado por métodos estándar
   • Cohortes 5 - 6: HER2 IHC 3+ o HER2 IHC 2+ /FISH+ GEA debe haber progresado después del tratamiento previo con trastuzumab
   • Cohorte 7 (solo en sitios seleccionados): HER2 IHC 3+, HER2 IHC 2+ /FISH+ o HER2 IHC 2+ /FISH- el cáncer de mama debe haber progresado después del tratamiento previo con trastuzumab, pertuzumab y T-DM1

   Parte 2:

   Cáncer localmente avanzado (no resecable) y/o metastásico que progresó después de recibir todas las terapias que se sabe que otorgan beneficios clínicos (a menos que no sea elegible para recibir una terapia específica) de la siguiente manera:

   • Cohorte 1: HER2 IHC 2+/FISH- cáncer de mama
   • Cohorte 2: cáncer de mama HER2 IHC 3+ o HER2 IHC 2+/FISH+
   • Cohorte 3: HER2 IHC 2+/FISH-GEA
   • Cohorte 4: HER2 IHC 3+ o HER2 IHC 2+/FISH+ GEA

   • Cohorte 5: Cualquier otro cáncer HER2 IHC 3+ o IHC 2+/FISH+, incluidos los siguientes:

     • Cohorte 5a: cánceres HER2 IHC 3+ o IHC 2+/FISH+ GI distintos de GEA (los pacientes con cáncer colorrectal deben ser de tipo salvaje KRAS).
     • Cohorte 5b: cualquier otro tipo de tumor sólido HER2 IHC 3+ o IHC 2+/FISH+ que no sea cáncer de mama o GI (los pacientes con NSCLC deben tener ALK de tipo salvaje, EGFR de tipo salvaje y fusión ROS1 negativa según lo determinado por métodos estándar ; los pacientes con cáncer de ovario deben ser de tipo salvaje KRAS.)

   Parte 3:

   Cáncer localmente avanzado (irresecable) y/o metastásico de la siguiente manera:

   • Pacientes con cáncer de mama HER2 IHC 1+ o IHC2+/FISH- (TG 1, 2 o 3) que han recibido al menos 1 y no más de 3 regímenes previos de quimioterapia sistémica
   • Pacientes con cáncer de mama HER2 IHC 3+ o IHC 2+/FISH+ (TG 1, 2 o 3) que han recibido tratamiento previo con trastuzumab, pertuzumab y T-DM1, al menos 1 y no más de 3 regímenes previos de quimioterapia sistémica
   • Pacientes con HER2 IHC 2+ o 3+ FISH+ o FISH-GEA (TG 1 o 2) que han recibido al menos 1 y no más de 3 regímenes previos de quimioterapia sistémica
   • Pacientes HER2 IHC 3+ o IHC 2+/FISH+ GEA que han recibido tratamiento previo con trastuzumab (TG4; ZW25 + paclitaxel)
   • HER2 IHC 3+, IHC 2+/FISH+ o HER2 positivo según las pautas de ASCO/CAP pacientes con cáncer de mama que han recibido terapia previa con trastuzumab, pertuzumab y T-DM1 (TG5; ZW25 + capecitabina)
   • HER2 IHC 3+, IHC 2+/FISH+ o HER2 positivo según las pautas de ASCO/CAP pacientes con cáncer de mama (TG6) que han recibido terapia previa con trastuzumab, pertuzumab y T-DM1
   • HER2 IHC 3+, IHC2+/FISH+, o HER2 positivo según las pautas de ASCO/CAP pacientes con cáncer de mama (TG7) que han recibido terapia previa con trastuzumab, pertuzumab y T-DM1
   • HER2 IHC 3+, IHC 2+/FISH+, o HER2 positivo según las pautas ASCO/CAP pacientes con cáncer de mama (TG8) que han recibido terapia previa con trastuzumab, pertuzumab y T-DM1
2. ≥ 18 años de edad
3. Estado funcional ECOG de 0 o 1
4. Esperanza de vida de al menos 3 meses según la evaluación del investigador.
5. Función adecuada del órgano
6. Función ventricular izquierda cardíaca adecuada, definida por una FEVI >/= estándar institucional de normalidad
7. Para las cohortes 1 a 3 de la Parte 1: enfermedad evaluable (lesiones objetivo o no objetivo) según RECIST versión 1.1. Para las cohortes 4 a 7 de la Parte 1 y las Partes 2 y 3: enfermedad medible (lesiones objetivo) según RECIST versión 1.1
8. Capaz de proporcionar muestras de tumores (frescas o archivadas)

9. Solo para los TG 7 y 8 de la Parte 3, según la resonancia magnética cerebral de detección, los pacientes deben tener uno de los siguientes:

   • Sin evidencia de metástasis cerebrales
   • Metástasis cerebrales no tratadas que no necesitan tratamiento local inmediato. Para los pacientes con lesiones del SNC no tratadas > 2,0 cm en la resonancia magnética cerebral con contraste de detección, se requiere la discusión y aprobación del monitor médico antes de la inscripción
   • Metástasis cerebrales previamente tratadas que están estables desde el tratamiento o han progresado desde la terapia local anterior del SNC, siempre que no haya indicación clínica para el retratamiento inmediato con terapia local en opinión del investigador.

Criterio de exclusión:

1. Terapias experimentales dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de ZW25
2. Tratamiento con otra terapia contra el cáncer no especificada dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación de ZW25
3. Antraciclinas en los 90 días anteriores a la primera dosis de ZW25 o carga de por vida superior a 300 mg/m² adriamicina o equivalente
4. Trastuzumab, pertuzumab, lapatinib o T-DM1 dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de ZW25
5. Los pacientes en la Parte 3 TG4 no deben haber recibido taxanos anteriormente
6. Los pacientes en la Parte 3 TG5 no deben haber recibido previamente capecitabina para la enfermedad metastásica ni haber recibido ningún tratamiento previo con fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (DS-8201a)
7. Con la excepción de los TG 7 y 8 de la Parte 3, las metástasis cerebrales no tratadas (los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que no toman esteroides y están estables durante al menos 1 mes en el momento de la selección son elegibles)
8. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
9. Antecedentes de hipersensibilidad potencialmente mortal a anticuerpos monoclonales o a proteínas recombinantes o excipientes en la formulación de fármacos
10. Enfermedad renal aguda o crónica no controlada, pancreatitis o enfermedad hepática (con excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador)
11. Neuropatía periférica > Grado 2
12. Enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa
13. Hepatitis B o C activa conocida o infección conocida por VIH
14. Corticosteroides inmunosupresores equivalentes a > 15 mg/día de prednisona en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de ZW25
15. QTc Fridericia (QTcF) > 450 ms
16. Tener una enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como arritmia ventricular que requiera tratamiento, hipertensión no controlada o cualquier antecedente de ICC sintomática
17. Tener infarto de miocardio conocido o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de ZW25
18. Los pacientes en la Parte 3 TG7 no deben haber recibido capecitabina o tucatinib antes para la enfermedad metastásica
19. Los pacientes en la Parte 3 TG8 no deben haber recibido tratamiento previo con tucatinib para la enfermedad metastásica.