Impacto del ejercicio sobre las mitocondrias en pacientes con cáncer. (ICCE-Mito)

Los participantes serán reclutados de clínicas quirúrgicas ambulatorias luego de una introducción inicial al ensayo por parte de su equipo clínico. En este punto, los participantes recibirán una hoja de información del participante. Los datos de contacto se proporcionarán en la hoja de información para que los posibles participantes puedan concertar una visita de selección. La visita de selección implicaría una descripción detallada de todos los elementos del estudio y abordar cualquier pregunta antes de obtener el consentimiento por escrito. Una vez que el paciente proporcione su consentimiento informado por escrito, se someterá a un examen cardiovascular completo por parte de un miembro del equipo de investigación médicamente calificado y se le tomará un conjunto de análisis de sangre.

Instrucciones de D2O 24 horas antes del día del estudio, se les pedirá a los participantes que consuman una bebida marcadora de isótopos estables (D2O) en una dosis de preparación de 3 ml/kg en casa. Se les pedirá a los participantes que proporcionen muestras de saliva inmediatamente antes del consumo de D2O y una muestra adicional 2 horas después del consumo. Los participantes recibirán instrucciones escritas, las bebidas trazadoras y recipientes de recolección en su visita de selección o por correo postal para que recolecten estas muestras en casa. A los participantes también se les proporcionará una dosis de mantenimiento más pequeña (1,5 ml/kg) para mantener el enriquecimiento de D2O durante todo el programa de formación. Esto deberá consumirse una vez por semana, con saliva recolectada inmediatamente antes y 2 horas después del consumo cada semana; nuevamente, se proporcionarán todos los materiales e instrucciones escritas.

Día de estudio previo al ejercicio Los participantes asistirán a la Facultad de Medicina de ingreso para graduados de la Universidad de Nottingham en el hospital Royal Derby para una visita de evaluación antes del comienzo de su protocolo de entrenamiento. Se les pedirá a los participantes que lleguen hambrientos a partir de las 03:00 del día, esto es para cumplir con las reglas de cero por boca requeridas para su procedimiento quirúrgico para garantizar que todas las evaluaciones se realicen en el mismo estado de alimentación. A su llegada, se someterán a una cantidad limitada de evaluaciones de la función física (incluido el tiempo de levantarse y andar, la fuerza de agarre y la prueba de batería física de rendimiento breve).

Seguido de la prueba de Ruffier para proporcionar una aptitud cardiopulmonar estimada [14]. La prueba de Ruffier la realiza el participante descansando durante 5 minutos (acostado) y luego tomando nota de la frecuencia cardíaca en reposo. Luego, el participante realiza hasta 30 sentadillas de pie en 45 segundos, con una frecuencia cardíaca tomada inmediatamente después de la finalización. Luego, el participante se recuesta durante 2 minutos con una medición adicional de la frecuencia cardíaca. Esto nos permite calcular el índice de Ruffier Dicksons que proporciona una aptitud cardiopulmonar estimada[15].

Índice de Ruffier Dickson (RDI): ((P1-70)+ 2(P2-P0))/10 Donde P0 es la FC media en reposo de 15 s, en nuestro caso, de 3 min 45 s a 4 min, P1 es la FC máxima registrado durante los primeros 15 s de recuperación, y P2 es el promedio de 15 s después del 1er minuto de recuperación, es decir de 1 min y 00 s y 1 min y 15 s.

Luego se realizará una ecografía del muslo para evaluar la arquitectura muscular.

Se tomará una biopsia muscular de la parte media del vientre de m. vastus lateralis utilizando una técnica de biopsia conchotome. Las biopsias serán tomadas por médicos médicamente calificados capacitados y con experiencia en este procedimiento. El procedimiento se realizará en condiciones asépticas. Después de la anestesia local; Se realizará una incisión de 5-10 mm en la piel y la fascia subyacente y se tomará una muestra de músculo (aproximadamente 150 mg). Se aplicará presión directa para lograr la hemostasia. Se colocará una única sutura absorbible para permitir la aposición y cicatrización de la piel. Se aplicará un apósito estéril y un vendaje de compresión para que permanezcan en su lugar durante todo el día. La sutura se disolverá alrededor de 7 a 10 días después de que se haya tomado la biopsia. La muestra de la biopsia se evaluará con un respirómetro Oroboros para el criterio principal de valoración de la actividad mitocondrial, se analizará mediante transferencia Western, PCR e inmunohistoquímica para determinar la señalización celular y la expresión génica.

Luego, a los participantes se les proporcionará un refrigerio de cortesía y se les pedirá que completen cuestionarios de calidad de vida (EQ-5D e IPAQ). Los participantes serán asignados al azar al brazo de entrenamiento del estudio o al cuidado de rutina en este punto. Luego se les demostrará el régimen de entrenamiento con tiempo para preguntas sobre el régimen de entrenamiento. Esto concluirá este día de estudio.

Programa de entrenamiento:

Todo el entrenamiento físico se llevará a cabo en la propia casa de los participantes. Con un paquete de documentación proporcionado a los participantes para guiar el ejercicio y para que los participantes registren sus entrenamientos.

Se les pedirá a los participantes que realicen 3 entrenamientos por semana durante el período de 4 semanas (12 entrenamientos en total) y se estima que cada entrenamiento durará 30 minutos como máximo.

Los participantes asignados aleatoriamente al grupo de resistencia recibirán un conjunto de bandas de resistencia para proporcionar resistencia a su entrenamiento.

Además de la sesión de educación proporcionada en el día de estudio previo al ejercicio, los participantes serán contactados semanalmente por teléfono o videollamada para brindar apoyo, alentar la participación, responder a cualquier dificultad que puedan experimentar los participantes y garantizar que no experimenten síntomas adversos. Se grabará un video de un miembro del equipo de investigación realizando el régimen de ejercicios para que los participantes puedan verlo desde casa.

Para los participantes en el brazo RET, la sesión incluirá:

2 min de calentamiento trotando en el lugar 2 series de 12-15 repeticiones de: Sentadillas Flexión de la cadera Extensión de la cadera Abducción de la cadera Remo sentado Press de banca Elevaciones laterales 2 min de trote en el lugar de enfriamiento.

Cada ejercicio estará separado por un descanso de 1 minuto, y se alentará a los participantes a ejercitarse hasta una leve fatiga en su última repetición en cada serie. Si es capaz de realizar más del máximo asignado de 15 repeticiones antes de la fatiga, se informará a los participantes para que aumenten la resistencia utilizando una banda de resistencia más resistente.

Para los participantes en el brazo HIIT, la sesión incluirá:

Calentamiento de 2 min: trote en el lugar Cada uno de los siguientes ejercicios realizados durante 60 segundos, intercalados por 90 segundos de descanso Saltos en estrella Sentadillas de pie Sprints en el lugar Sentadillas de pie Saltos en estrella 2 min de enfriamiento: trote en el lugar

Nuestro grupo de investigación ha llevado a cabo muchos regímenes de ejercicio similares de esta intensidad a sujetos en el rango de edad anticipado sin incidentes. Se aconsejará a los participantes que finalicen el entrenamiento físico de inmediato si experimentan:

Dolor u opresión en el pecho Desmayo Palidez repentina Pérdida de coordinación Confusión Mareos Palpitaciones Falta de aire repentina

Si algún participante experimenta estos efectos durante cualquier sesión, se le recomendará que busque atención médica urgente y se le retirará del estudio por motivos de seguridad.

Día de la cirugía Día del estudio Todos los participantes asistirán a sus operaciones en ayunas según las instrucciones de los equipos clínicos, esto es para estar en ayunas 6 horas antes de la hora prevista de inicio de la cirugía, de acuerdo con las pautas anestésicas. Los participantes serán recibidos por un miembro del equipo de investigación a su llegada, quien realizará las siguientes evaluaciones durante el tiempo previo a su cirugía. A los participantes primero se les realizará una ecografía del muslo para evaluar la arquitectura muscular. Después de esto, se les pedirá a los participantes que completen un cuestionario de calidad de vida (EQ-5D) y un cuestionario internacional de actividad física (IPAQ) breve autoadministrado. Las muestras de esputo recogidas en casa serán recibidas de los participantes por un investigador. Luego, los participantes realizarán evaluaciones de la función física para determinar la función muscular, incluida la prueba cronometrada, la prueba de batería física de rendimiento corto y la prueba Ruffier para proporcionar un VO2 estimado. Todas estas evaluaciones serán completadas por un miembro del equipo de investigación antes de que el participante sea llevado al quirófano y no retrasará la hora de inicio de la cirugía del participante, ni requerirá que los participantes lleguen antes que los pacientes que no participan en el estudio.

Una vez que el participante ha sido anestesiado para su procedimiento quirúrgico planificado, un miembro del equipo de investigación realiza una venopunción para recolectar muestras para el análisis de la expresión de mioquinas, seguida de una biopsia de un solo músculo. La biopsia muscular se tomará de la parte media del vientre de m. vastus lateralis usando la técnica de biopsia conchotome como se describió anteriormente.

Día 21-28 después de la cirugía Se contactará a los participantes mediante una encuesta postal y se les pedirá que completen un cuestionario EQ-5D e IPAQ adicional, junto con un cuestionario de retroalimentación del estudio para determinar las opiniones de los participantes sobre el estudio y su programa de ejercicios.

Como se detalló anteriormente, además de sus tratamientos normales, los pacientes potencialmente se someterán a las siguientes pruebas invasivas o potencialmente dañinas por participar en el estudio (riesgos descritos en la sección Riesgo): tres análisis de sangre y 2 biopsias musculares.