Un ensayo abierto multicéntrico de fase 2 de Nab-sirolimus en combinación con letrozol en el cáncer de endometrio endometrioide avanzado o recurrente

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener carcinoma endometrial endometrioide avanzado o recurrente clínicamente confirmado. Se sugiere la documentación histológica de la recurrencia, pero no se requiere.
2. Todos los pacientes deben tener 1 o más lesiones diana medibles al inicio mediante tomografía computarizada (TC o resonancia magnética nuclear [RMN] si las tomografías computarizadas están contraindicadas) según lo definido por RECIST versión 1.1.
3. Los pacientes deben tener un EEC metastásico o localmente avanzado cuando la resección quirúrgica no sea una opción o probablemente provoque una morbilidad grave.

4. Historial de tratamiento previo:

   1. Configuración adyuvante: se permite el tratamiento con quimioterapia, terapia hormonal, inhibidores de puntos de control u otra terapia siempre que la terapia adyuvante finalice ≥6 meses después de la inscripción.
   2. Configuración recurrente/avanzada/metastásica: se permite el tratamiento con 0-1 regímenes de quimioterapia previos (los pacientes pueden no haber recibido quimioterapia previamente); la quimioterapia debe haberse completado ≥3 meses antes de la inscripción. Se permite que los pacientes hayan recibido quimioterapia adyuvante y no más de 1 línea de quimioterapia en el entorno recurrente/avanzado/metastásico.
   3. El tratamiento no basado en quimioterapia (p. ej., inhibidores de puntos de control, terapia hormonal y/o agentes de molécula pequeña) está permitido en cualquier momento siempre que la terapia haya terminado ≥4 semanas antes de la inscripción.
   4. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo en el entorno recurrente/avanzado/metastásico deben haber logrado una respuesta completa o parcial (evaluada por el investigador) a al menos 1 tratamiento.
5. Edad: 18 años o más.
6. El paciente debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

7. Función hepática adecuada:

   1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN) (a menos que se deba al síndrome de Gilbert, entonces ≤3 × LSN)
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN si es atribuible a metástasis hepáticas)
8. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥30 ml/min según Cockcroft-Gault

9. Parámetros hematológicos adecuados:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L (se permite el apoyo del factor de crecimiento)
   2. Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3 (100 × 109/L) (se permite transfusión y/o soporte de factor de crecimiento)
   3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (se permite transfusión y/o apoyo con factor de crecimiento)
10. Los triglicéridos séricos en ayunas deben ser ≤300 mg/dL; El colesterol sérico en ayunas debe ser menor o igual a 350 mg/dL.
11. Mínimo de 4 semanas desde cualquier cirugía mayor, finalización de la radiación o finalización de la terapia anticancerosa sistémica anterior, o al menos 5 vidas medias si la terapia anterior es una terapia de molécula pequeña de un solo agente y se recuperó adecuadamente de las toxicidades agudas de cualquier tratamiento previo, incluida la neuropatía, hasta el grado ≤1.

12. Mujeres no embarazadas y que no amamantan:

    1. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz o abstinencia sin interrupción desde 28 días antes de comenzar con nab-sirolimus hasta 3 meses después de la última dosis de nab-sirolimus y tener una prueba de embarazo en suero negativa (gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG ]) resultado en la selección y aceptar pruebas de embarazo en curso durante el curso del estudio, y después del final del tratamiento del estudio. Se requiere una segunda forma de control de la natalidad incluso si ha tenido una ligadura de trompas.
    2. La abstinencia sexual se considera un método anticonceptivo altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones sexuales heterosexuales desde 28 días antes de comenzar la medicación del estudio hasta 3 meses después de la última dosis de la medicación del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del paciente.
13. El paciente entiende y firma el consentimiento informado.
14. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

15. Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si:

    1. No ha habido infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los 12 meses anteriores a la inscripción.
    2. El paciente ha estado recibiendo un régimen de terapia antirretroviral durante ≥4 semanas y la carga viral del VIH es <400 copias/mL antes de la inscripción.
    3. El régimen de terapia antirretroviral no incluye inhibidores o inductores potentes del citocromo (CYP) 3A4

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de mTOR, incluido nab-sirolimus.
2. Pacientes con alteraciones conocidas de inactivación de TSC1 o TSC2 (basadas en secuenciación de próxima generación [NGS] de tejidos o líquidos), a menos que el estudio PRECISION 1 (NCT05103358) haya cerrado la inscripción.
3. Infección en curso grave (grado ≥3) que requiere tratamiento antiinfeccioso parenteral u oral, ya sea en curso o completado ≤7 días antes de la inscripción.
4. Los pacientes con enfermedad refractaria primaria (es decir, aquellos que nunca lograron una respuesta completa o parcial a la terapia anterior) no pueden participar en el estudio.

5. Se excluyen los pacientes con lo siguiente:

   1. Metástasis cerebrales conocidas o sospechadas.
   2. Enfermedad cardíaca grave definida como angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del primer tratamiento del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
   3. Enfermedad pulmonar grave definida como una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) que es ≤50 % del valor normal previsto y/o una saturación de O2 ≤88 % en reposo con aire ambiente (Nota: la espirometría y las pruebas de función pulmonar [PFT] no son debe realizarse a menos que esté clínicamente indicado).
   4. Enfermedades médicas no malignas que no estén controladas o cuyo control pueda verse comprometido por el tratamiento con la terapia del estudio.
   5. Antecedentes de neoplasias malignas distintas a la que está bajo tratamiento, a menos que el paciente esté libre de enfermedad durante más de 5 años desde la finalización de la terapia administrada con intención curativa. Los cánceres de piel no melanoma controlados, el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de próstata incidental resecado, ciertas neoplasias malignas hematológicas de bajo grado (p. ej., leucemia linfocítica crónica [LLC], linfoma folicular, etc.) u otro carcinoma in situ tratado adecuadamente pueden ser elegibles , previa discusión con el Monitor Médico.
   6. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg
   7. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis, o hipertensión pulmonar.
   8. Infección activa por hepatitis B y/o hepatitis C y carga viral detectable a pesar de la terapia antiviral
6. Debe interrumpirse el uso obligatorio de medicamentos concomitantes con interacciones fuertes de CYP3A4 (inducción o inhibición) (los inhibidores fuertes incluyen ketoconazol, itraconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina; los inductores fuertes incluyen rifampicina y rifabutina). Estos agentes deben suspenderse antes de la primera dosis de nab-sirolimus.