Mosunetutsumabi ja polatutsumabivedotiini sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen asteen 1-3a follikulaarinen lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan ja/tai laillisesti valtuutetun edustajan dokumentoitu tietoinen suostumus

  • Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa institutionaalisten ohjeiden mukaisesti

• olla valmis antamaan kudosta kasvainleesion tuoreesta ydin- tai leikkausbiopsiasta (suoritetaan normaalina hoitona) ennen tutkimushoidon aloittamista tai diagnostisista kasvainbiopsioista

  • Jos niitä ei ole saatavilla, poikkeuksia voidaan myöntää tutkimuksen päätutkijan (PI) hyväksynnällä
• Ikä: ≥ 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisesti vahvistettu diagnoosi follikulaarisesta lymfoomasta 1-3a Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan. Huomautus: Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL) ja/tai asteen 3b follikulaarinen lymfooma on sallittu (follikulaarinen suuri B-solulymfooma WHO:n kypsän B-solulymfooman 5. luokituksessa), mutta niitä ei voi esiintyä sillä hetkellä opintoihin ilmoittautumisesta. Kaikkien tällaisten tapausten rekisteröintiin tähän tutkimukseen on saatava ennakkohyväksyntä tutkimuksen PI:ltä
• Relapsoitunut/resistentti sairaus vähintään yhden aikaisemman hoitolinjan jälkeen. Relapsi on täytynyt vahvistaa histologisesti
• Kasvaimen on oltava CD20-positiivinen immunohistokemian tai virtaussytometrian perusteella viimeisimmän hoidon jälkeen. Huomautus: Pan-B-markkerina CD79B+ on lähes aina läsnä, eikä se ole sisällyttämisen kriteeri.
• Hoitoa vaativa aktiivinen sairaus hoitavan lääkärin päätöksen mukaan
• Radiografisesti mitattava sairaus Luganon kriteereillä (esim. yksi tai useampi sairauden solmukohta ≥ 1,5 cm ja/tai vähintään yksi ekstrasolmuaalinen sairauskohta ≥ 1,0 cm pisimmissä mittasuhteissa)
• Täysin toipunut akuuteista toksisista vaikutuksista (paitsi hiustenlähtö) ≤ asteeseen 1 aiempaan syövänvastaiseen hoitoon
• ILMAN LYMFOOMAA: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000/mm^3. HUOMAA: Kasvutekijää ei sallita 7 päivän sisällä ANC-arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi
• LYMFOOMAAN JA/TAI TAUTEIHIN LIITTYVÄN NEUTROPENIOIDEN MUKAAN LUUYDIN: ANC ≥ 500/mm^3. HUOMAA: Kasvutekijää ei sallita 7 päivän sisällä ANC-arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi
• ILMAN LYMFOOMAAN LIITTYVÄT LUUYDIN: Verihiutaleet ≥ 75 000/mm^3. HUOMAA: Verihiutaleiden siirtoja ei sallita 7 päivän sisällä verihiutaleiden arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi
• LYMFOOMAAN JA/TAI TAUTEIHIN LIITTYVÄN SYTOPENIOIDEN MUKAAN LUUYDIN: Verihiutaleet ≥ 50 000/mm^3. HUOMAA: Verihiutaleiden siirtoja ei sallita 7 päivän sisällä verihiutaleiden arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi
• Hemoglobiini ≥ 8 g/dl. HUOMAA: Punasolujen siirtoja ei sallita 7 päivän sisällä hemoglobiinin arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Jos lymfooman tai Gilbertin taudin aiheuttama maksahäiriö: ≤ 3 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN. Jos lymfooman aiheuttama maksavaurio: AST ≤ 5 x ULN
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN. Jos lymfooman aiheuttama maksavaurio: ALT ≤ 5 x ULN
• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min per 24 tunnin virtsatesti tai Cockcroft-Gault-kaava
• JOS ET SAA ANTIOAGULANTEJA: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiini (PT) ≤ 1,5 x ULN
• JOS KÄYTETÄÄN ANTIKOAGULANTTIHOITOA: PT:n on oltava antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• JOS EI SAA ANTIKOAGULANTEJA: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• JOS SAAT ANTIKOAGULANTTIHOITOA: aPTT:n on oltava antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
• NAISTEN SYNTÄVÄT (WOCBP): Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten suostumus pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään kahta sopivaa ehkäisymenetelmää, mukaan lukien vähintään yksi menetelmä, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, vähintään 28 päivän ajan ennen kierron 1 päivää 1. hoitojakson (mukaan lukien hoidon keskeytysjaksot), kunnes 3 kuukautta viimeisestä mosunetutsumabiannoksesta, 3 kuukautta viimeisen polatutsumabivedotiiniannoksen jälkeen ja 3 kuukautta viimeisen tosilitsumabiannoksen jälkeen (tarvittaessa). Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana. Miesten suostumus pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään kondomia hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten tai raskaana olevien naiskumppanien kanssa hoitojakson aikana ja 5 kuukautta viimeisen polatutsumabivedotiiniannoksen jälkeen ja 2 kuukautta viimeisen tosilitsumabiannoksen jälkeen (jos mahdollista) ). Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana

  • Hedelmällisessä iässä ei ole ollut kirurgisesti steriloitua (miehet ja naiset) tai kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoden ajan (vain naiset) ilman muuta syytä kuin vaihdevuodet
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, ovulaation estävien hormonaalisten ehkäisyvälineiden vakiintunut oikea käyttö, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito mosunetutsumabilla tai muilla CD20-spesifisillä vasta-aineilla. Aiempi altistuminen kahdelle tai pienemmälle annokselle ilman todisteita resistenssistä on sallittu
• Aiempi hoito polatutsumabivedotiinilla tai monometyyliauristatiini E:tä (MMAE) sisältävällä vasta-aine-lääkekonjugaatilla. Aiempi altistuminen kahdelle tai pienemmälle annokselle ilman todisteita resistenssistä on sallittu

• Allogeeninen kantasolusiirto 2 vuoden sisällä ennen protokollahoidon 1. päivää, vaatii immunosuppressiota tai siinä on näyttöä aktiivinen isäntätaudista

  • Potilaiden, joille on tehty allogeeninen siirto > 2 vuotta ennen protokollahoidon päivää 1, on lisäksi oltava stabiili ilman immunosuppressiivisia aineita ≥ 2 kuukauden ajan
• Autologinen kantasolusiirto 100 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1
• Kimeerinen antigeenireseptori (CAR)-T -hoito 30 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1
• Aiempi lymfoomahoidon monoklonaalisella vasta-aineella, radioimmunokonjugaatilla tai antineoplastisella lääkekonjugaatilla (ADC) annetulla lymfoomahoidolla 4 viikon aikana ennen protokollahoidon 1. päivää
• Hoito millä tahansa kemoterapeuttisella aineella tai hoito millä tahansa muulla syöpälääkkeellä (tutkimuksellisella tai muulla) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen protokollahoidon päivää 1

• Hoito sädehoidolla 2 viikon sisällä ennen protokollahoidon päivää 1

  • Jos potilaat ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon aikana ennen protokollahoidon päivää 1, potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva vaurio säteilykentän ulkopuolella. Potilaat, joilla on vain yksi mitattavissa oleva leesio, joka on aiemmin säteilytetty mutta joka on myöhemmin edennyt, ovat kelvollisia
• Elävä rokote 30 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1

• Systeeminen immunosuppressiivinen hoito (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [TNF]-aineet) lukuun ottamatta kortikosteroidihoitoa lymfooman oireiden hallintaan, on pienennettävä ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa 14 päivää ennen protokollahoidon ensimmäistä päivää. Poikkeuksia ovat:

  • Inhaloitavat tai paikalliset steroidit
  • Mineralokortikoidien käyttö ortostaattisen hypotension hallintaan
  • Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon
  • 4 tai vähemmän pulssiannoksen käyttö steroideja (esim. deksametasoni) lymfooman pikaiseen stabilointiin tai oireiden hoitoon
• Asteen ≥ 2 perifeerinen neuropatia
• Aiempi vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio humanisoiduille, kimeerisille tai hiiren monoklonaalisille vasta-aineille (tai rekombinanttisille vasta-aineisiin liittyville fuusioproteiineille)
• Kiinteiden elinsiirtojen historia
• Aiempi etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)
• Tunnettu tai epäilty hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin (HLH) historia
• Merkittävä aktiivinen keuhkosairaus (esim. bronkospasmi ja/tai obstruktiivinen keuhkosairaus)

• Pneumoniitti tai interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaatii jatkuvaa kortikosteroidihoitoa tai immunosuppressiota ja/tai lisähapen tarvetta

  • Potilaat, joilla on jokin muu keuhkotulehdus tai interstitiaalinen keuhkosairaus, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan tutkimuksen PI:n kanssa
• Positiivinen vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) -antigeeni- tai polymeraasiketjureaktio (PCR) -testi 7 päivän sisällä ennen protokollahoidon 1. päivää
• Kliinisesti merkittävä hallitsematon sairaus
• Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (lukuun ottamatta kynsien sieni-infektioita) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso, joka vaatii IV-antibioottihoitoa tai sairaalahoitoa (liittyy antibioottikuurin loppuunsaattamiseen) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV-infektio (määritelty negatiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeniksi [HBsAg] ja positiiviseksi hepatiitti B:n ydinvasta-aineeksi [HBcAb]), ovat kelvollisia, jos HBV-deoksiribonukleiinihappoa (DNA) ei voida havaita. Potilaat, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos PCR on negatiivinen HCV-ribonukleiinihapon (RNA) suhteen. Testaus tehdään vain potilaille, joilla epäillään olevan infektioita tai altistuminen
• Tunnettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Koehenkilöt, joilla on havaitsematon tai määrittämätön HIV-viruskuorma ja CD4 > 200 ja jotka saavat erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART), ovat sallittuja. Testaus tehdään vain potilaille, joilla epäillään olevan infektioita tai altistuminen
• Tunnettu tai epäilty krooninen aktiivinen Epstein-Barr-virusinfektio (EBV).

• Lymfooman tunnettu aktiivinen keskushermosto (CNS), mukaan lukien leptomeningeaalinen osallisuus

  • Aikaisemmin käsitelty keskushermoston osallistuminen, mukaan lukien sairaus, johon liittyy leptomeningeaalista osallisuutta, on hyväksyttävää. Potilaiden tulee olla neurologisesti stabiileja ennen tutkimukseen tuloa ja vakaata tai alenevaa kortikosteroidiannosta
• Aiempi keskushermostosairaus, joka on ollut oireellinen tai vaatinut hoitoa viimeisen vuoden aikana, kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti tai hermostoa rappeuttava sairaus
• Oireinen sydänsairaus, kuten New York Heart Associationin luokka III tai IV (mukaan lukien oireinen kammioiden toimintahäiriö, oireinen sepelvaltimotauti ja oireiset rytmihäiriöt), aivoverenkiertotapahtuma/halvaus tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana
• Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien virus- tai muu hepatiitti tai kirroosi
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa

• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa ja saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen
  • Potilaat, joilla on ollut nivelreuma, Sjögrenin oireyhtymä tai systeeminen lupus erythematosus, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan tutkimuksen PI:n kanssa
  • Potilaat, joilla on ollut sairauteen liittyvää immuunitrombosytopeenista purppuraa, autoimmuunista hemolyyttistä anemiaa tai muita stabiileja autoimmuunisairauksia, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan tutkimuksen PI:n kanssa
• Äskettäin tehty suuri leikkaus (4 viikon sisällä) ennen protokollahoidon aloittamista, muuta kuin diagnoosia varten

• Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus, joka ei ole ollut remissiossa vähintään 2 vuoteen, seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna (melanooma in situ) ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidetut in situ karsinoomat (esim. kohdunkaulan, ruokatorven) ilman merkkejä sairaudesta
  • Oireeton eturauhassyöpä hoidettiin tarkkaile ja odota -strategialla
  • Jos pahanlaatuisen kasvaimen ei odoteta tarvitsevan minkäänlaista hoitoa vähintään 2 vuoteen (tästä poikkeuksesta tulee keskustella tutkimuksen PI:n kanssa)
• Samanaikainen tutkimusterapeuttinen hoito tai 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• VAIN NAISET: Raskaana tai imettävät
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuussyistä
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)