Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

17AAG munuaiskasvaimien hoitamiseksi von Hippel-Lindaun taudissa

maanantai 23. heinäkuuta 2012 päivittänyt: National Cancer Institute (NCI)

Vaiheen II tutkimus 17-allyyliamino-17-demetoksigeldanamysiinistä potilailla, joilla on Von Hippel Lindaun tauti ja munuaiskasvaimia

Tässä tutkimuksessa tutkitaan, voiko lääke 17AAG (17-allyyliamino-17-demetoksigeldanamysiini) pienentää munuaiskasvaimia potilailla, joilla on Von Hippel-Lindaun tauti (VHL), harvinainen, perinnöllinen oireyhtymä, jossa potilaille kehittyy kasvaimia tiettyihin kehon osiin. 17AAG myötävaikuttaa sellaisten proteiinien tuhoamiseen soluissa, joilla voi olla rooli syövän aiheuttamisessa ja kasvaimen kasvun kiihdyttämisessä. Tutkimuksessa tarkastellaan myös 17AAG:n vaikutusta muihin potilaiden VHL:n aiheuttamiin kasvaimiin, kasvainten verisuonten määrään, kasvaimen biologiseen aktiivisuuteen ja verenkierrossa kiertäviin soluihin. lääkkeen turvallisuudesta ja sen vaikutuksesta munuaiskasvaimeen potilailla, joiden kasvain(t) on poistettu.

Von Hippel-Lindaun tautia sairastavat 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat, joilla on vähintään yksi munuaiskasvain, joka on riittävän suuri aiheuttamaan etäpesäkkeiden riskin (syövän leviäminen muihin kehon osiin), voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen. Hakijat seulotaan sairaushistorialla ja fyysisellä tarkastuksella, tietokonetomografialla (CT), aivojen magneettikuvauksella (MRI), katso alla) sekä verikokeilla ja virtsatesteillä. Lisätestejä, mukaan lukien 24 tunnin virtsankeruu, miesten kivesten ultraääni, kuulokesti, silmätutkimus ja selkärangan MRI, voidaan tehdä, jos viimeaikaisia ​​testituloksia ei ole saatavilla.

Osallistujat käyvät läpi seuraavat testit ja menettelyt:

MRI: Tämä testi käyttää voimakasta magneettikenttää ja radioaaltoja osoittamaan rakenteellisia ja kemiallisia muutoksia kudoksessa. Skannauksen aikana potilas makaa pöydällä kapeassa magneettikentän sisältävässä sylinterissä ja käyttää korvatulppia, jotka vaimentavat magneettikenttien sähköisen kytkennän aiheuttamia kovia ääniä. Katetri (muoviputki) asetetaan potilaan käsivarteen antamaan kontrastiväriä, joka parantaa kuvia.

17AAG-hoito: Potilaat saavat 17AAG-infuusiota laskimoon kerran viikossa 3 viikon ajan neljästä 3 kuukauden ajan. Infuusiot kestävät jopa 1-2 tuntia.

Toista testaus: 3 kuukauden kuluttua potilaille tehdään toistuvia MRI-skannauksia, joilla mitataan muutoksia kasvaimen aktiivisuudessa, veren virtauksessa ja kasvaimen verisuonten lukumäärässä hoitoa edeltävien skannausten jälkeen. Heillä voi olla lisätestejä, mukaan lukien CT-skannaus, silmätutkimus ja muut testit 17AAG:n vaikutuksen arvioimiseksi kasvaimiin.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Tausta:

Von Hippel-Lindaun tauti on perinnöllinen syöpäoireyhtymä, jossa sairastuneilla yksilöillä on riski saada kasvaimia useissa elimissa, mukaan lukien aivot, selkäranka, lisämunuaiset, silmät ja haima.

VHL:n molekulaarinen tunnusmerkki on VHL-geenin inaktivoituminen, mikä johtaa hypoksiaa indusoivien tekijöiden (HIF) kerääntymiseen; tämä puolestaan ​​johtaa useiden geenien yli-ilmentymiseen, mukaan lukien verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF), glukoosinkuljettaja 1 (GLUT-1), transformoiva kasvutekijä alfa (TGF-α), verihiutaleperäinen kasvutekijä (PDGF) ja erytropoietiini, jotka niillä on tärkeä rooli tuumorin muodostumisessa, kasvaimen kasvussa ja etäpesäkkeissä.

17-allyyliamino-17-demetoksigeldanamysiini (17AAG) on sellulaarisen chaperonin lämpösokkiproteiinin 90 (Hsp90) estäjä, ja sen vuorovaikutus Hsp90:n kanssa johtaa useiden proteiinien epävakauteen ja hajoamiseen, joiden stabiilisuus riippuu Hsp90:stä.

HIF1:n alfa-alayksikkö on yksi tällainen Hsp90-asiakasproteiini ja se on herkkä VHL-riippumattomalle, 17AAG-indusoidulle hajoamiselle.

Tavoitteet:

Arvioida 17 AAG:n tehoa yksittäisenä aineena von Hippel Lindau -potilailla, joilla on munuaiskasvaimet. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on munuaiskasvainten vaste kolmen hoitojakson jälkeen.

Tutkia 17 AAG:n turvallisuutta ja siedettävyyttä. Arvioida hsp90:n PD-modulaatiota ja tutkia dynaamisen kontrastin tehostetun MRI:n käyttökelpoisuutta munuaiskasvainten verenkierron ja metabolisten muutosten arvioinnissa ennen hoitoa ja sen aikana

Kelpoisuus:

Aikuiset, joilla on kliininen von Hippel Lindaun taudin diagnoosi Yksi tai useampi paikallinen munuaiskasvain, jolle kirurgista resektiota pidettäisiin vakiomenetelmänä

Design:

Potilaat saavat 17 AAG:ta suonensisäisenä infuusiona annoksella 300 mg/m(2) päivinä 1, 8 ja 15 28 päivän syklistä.

Tutkimus noudattaa kaksivaiheista MinMax-vaiheen II suunnittelua, ja siihen otetaan enintään 26 potilasta.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

9

Vaihe

  • Vaihe 2

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
        • National Cancer Institute, National Institutes of Health

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen.
  • Von Hippel Lindaun taudin kliininen diagnoosi.
  • Yhden tai useamman paikallisen munuaiskasvaimen läsnäolo, jonka kirurgista resektiota pidettäisiin vakiomenetelmänä.
  • Ikä on vähintään 18 vuotta. Koska 17 AAG:n käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
  • Elinajanodote alle 3 kuukautta.
  • Suorituskyky East Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
  • Potilaiden elinten ja ytimen toiminnan tulee olla normaali alla määritellyllä tavalla: valkosolujen (WBC) määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 3 000/mikrolitra, absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1 500/mikrolitra, verihiutaleiden määrä vähintään 100 000/mikrolitra , Hgb yli 10 Gm/dl, seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,0 normaalin yläraja (ULN) tai mitattu 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma yli 60 ml/min, aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) alle 1,0 kertaa ULN, kokonaisbilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin ULN (alle 3 kertaa normaaliraja (NL) Gilbertin tautia sairastavilla potilailla).
  • Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HbsAg), ihmisen immuunikatovirus tyyppi 1 (HIV-1) ja ei-reaktiivinen hepatiitti C -virus (HCV).
  • Ei aiempia vakavia sairauksia.
  • Vähintään neljä viikkoa minkä tahansa von Hippel Lindaun taudin kirurgisen tai tutkimushoidon päättymisestä.
  • Halukkuus resektioon munuaiskasvain protokollassa määriteltynä ajankohtana.
  • Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä päätutkijan tai protokollajohtajan määräämällä tavalla.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

  • Aiempi tai samanaikainen muu kuin von Hippel Lindau liittynyt pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai muuta maligniteettia, josta potilas on pysynyt taudista vapaana yli viisi vuotta.
  • Mikä tahansa munuaiskasvain, jonka koko on yli 4 cm.
  • Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet haittatapahtumista (toksisuusasteeseen 1 tai vähemmän haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien version 3.0 mukaan (CTCAE 3.0) johtuen yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista.
  • Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita.
  • Potilaat, joilla on tunnettu metastaattinen munuaissolusyöpä.
  • Potilaat, joilla on ollut vakava muna-allergia.
  • Samanaikainen hoito sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) voimakkailla estäjillä.
  • Potilaat, jotka käyttävät CYP3A4-substraatteja ja induktoreita, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
  • Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska 17 AAG:lla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia, eikä sen turvallisuudesta raskaana oleville naisille ole tietoa. Koska äidin 17 AAG:lla hoidettaessa imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan 17 AAG:lla.
  • Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, koska antiretroviraalisilla lääkkeillä on tuntemattomia mutta mahdollisia farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia 17 AAG:n kanssa.
  • Kaikkien lääkkeiden käyttö, jotka pidentävät tai voivat pidentää korjattua QT-aikaa (QTc).
  • Potilaat, joilla on merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, joka täyttää New York Heart Associationin (NYHA) luokan III ja IV määritelmät, hallitsemattomat rytmihäiriöt, jotka edellyttävät rytmihäiriölääkkeitä, tai potilaat, joilla on aktiivinen iskeeminen sydänsairaus, mukaan lukien sydäninfarkti ja huonosti hallittu angina pectoris 12 kuukauden sisällä opiskelupaikka.
  • Potilaat, joilla on ollut vakava kammiotakykardia (VT) tai kammiovärinä (VF), suurempi tai yhtä suuri kuin 3 lyöntiä peräkkäin), QTc on suurempi tai yhtä suuri kuin 450 ms miehillä ja 470 ms naisilla tai vasen. kammion ejektiofraktio (LVEF) on normaalin alarajan alapuolella moniporttikuvauksella (MUGA).
  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut rintakehän säteilyä tai säteilyä, joka mahdollisesti sisälsi sydämen hoitoon.
  • Potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä Q-aalto, T-aallon (QT) oireyhtymä.
  • Potilaat, joilla on vasemman nipun haarakatkos.
  • Potilaat, joilla on oireinen keuhkosairaus, joka vaatii lääkitystä, mukaan lukien seuraavat: hengenahdistus, hengenahdistus rasituksen yhteydessä, kohtauksellinen yöllinen hengenahdistus, hapentarve ja merkittävä keuhkosairaus, mukaan lukien krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, potilaat, jotka täyttävät Medicaren kodin hapen kriteerit.
  • Hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) on enintään 80 %.
  • Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt sydän- tai keuhkotoksisuutta antrasykliinien, kuten doksorubisiinin, daunorubisiinin, mitoksantronin, bleomysiinin tai karmustiinin (BCNU) jälkeen.
  • Potilaat, joilla on suurempi tai yhtä suuri kuin asteen 2 keuhko- tai sydänoireet.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei satunnaistettu
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Von Hippel-Lindau (VHL) liittyvät munuaiskasvaimet
Lääke: 17-allyyliamino-17-demetoksigeldanamysiini
17 allyyliamino-17-demetoksigeldanamysiini (17 AAG) annettuna suonensisäisesti annoksena 300 mg/m2 päivinä 1, 8 ja 15 28 päivän sykleissä.
Muut nimet:
  • 17 AAG
Lääke: 18 FDG (fludeoksiglukoosi 18F)
18FDG PET suoritettiin lähtötilanteessa ja 12 viikkoa hoidon jälkeen. Jokaisena ajankohtana osallistujat voivat saada 250 mCi 0-15 vettä ja 15 mCi F18-FDG.
Muut nimet:
  • Fludeoksiglukoosi (18F)
Lääke: [15-O] H20
[15-0] H20 suoritettu lähtötilanteessa ja 12 viikkoa hoidon jälkeen. Jokaisena ajankohtana osallistujat voivat saada 250 mCi 0-15 vettä ja 15 mCi F18-FDG. Vesiskannaukset tehtiin useana suonensisäisenä injektiona useille skannauksille, mutta ei yhteensä 250 mCi:lle.
Muut nimet:
  • vesiskannaus
Lääke: EPL laimennusaine
17AAG formuloidaan tämän laimennusaineen kanssa. Toimitetaan 50 ml:n piikivipullossa, joka sisältää 48 ml 2 % munan fosfolipidejä ja 5 % dekstroosia injektiovedessä, USP. Potilaiden, joilla on ollut vakavia allergisia reaktioita munille, ei tule käyttää tätä lääkettä.
Muut nimet:
  • Munan fosfolipidi

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Osallistujien määrä, joilla on munuaiskasvainvaste
Aikaikkuna: 12 viikkoa
Vaste määritellään niiden potilaiden lukumääräksi, joilla on sairausvaste (täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR) munuaiskasvainten osalta) RECIST-kriteerien mukaan. CR tarkoittaa kaikkien kohdevaurioiden häviämistä. PR on vähintään 20 %:n vähennys kohdeleesioiden pisimmän halkaisijan (LD) summassa, kun viitearvoksi otetaan perussumma LD. Katso kaikki kriteerit tarvittaessa protokollalinkkimoduulista.
12 viikkoa

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Osallistujien määrä, joilla on ei-munuaiskasvainvaste
Aikaikkuna: Perustaso ja 12 viikkoa
Niiden potilaiden lukumäärä, joilla on PR tai CR muita kuin munuaisvaurioita (haimakasvaimet, feokromosytoomat ja hemangioblastoomat). Hoidon vaikutus leesioihin arvioidaan lähtötilanteessa ja uudelleenhoidon yhteydessä (12 viikkoa) RECIST-kriteerien mukaisesti. RECIST määritellään muutoksiksi vain kasvainleesioiden suurimmassa halkaisijassa (yksiulotteinen mittaus). Leesiot ovat joko mitattavissa tai ei-mitattavissa kriteereitä käyttäen. Katso kaikki kriteerit tarvittaessa protokollalinkkimoduulista.
Perustaso ja 12 viikkoa
Haitallisia tapahtumia aiheuttavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: 1 vuosi, 364 päivää

Tässä on haitallisia tapahtumia saaneiden osallistujien kokonaismäärä. Katso yksityiskohtainen luettelo haittatapahtumista haittatapahtumamoduulista.

Haittavaikutusten raportoinnissa käytetään tarkistetun NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 3.0 kuvauksia ja luokitusasteikkoja. Katso tarkempi kuvaus Protokollalinkki-moduulin linkistä.
1 vuosi, 364 päivää
Niiden osallistujien määrä, joilla on HIF-, HSP90- ja HSP70-modulaatio resektoidussa kasvainkudoksessa ja/tai ääreisveren lymfosyyteissä
Aikaikkuna: Perustaso ja 12 viikkoa
HIF-, HSP90- ja HSP70-tasojen mittaus Western Blot -menetelmällä kasvainkudoksessa ja/tai lymfosyyteissä näiden biomarkkerien modulaation arvioimiseksi vasteena 17 AAG-käsittelylle. Tässä analyysissä käytettiin esikäsiteltyjä kasvainnäytteitä (jos saatavilla) ja resektoituja kasvaimia (niillä potilailla, jotka eivät saaneet vastetta ja joille tehtiin kasvaimen kirurginen resektio). Hsp90-, Hsp70-, HIF- ja HIF-transkription kohteiden tasoja resektoidussa kasvaimessa verrataan vastaaviin tasoihin kasvaimissa, jotka on aiemmin leikattu muista VHL-potilaista (ei hoidettu 17AAG:lla).
Perustaso ja 12 viikkoa
Niiden potilaiden lukumäärä, joilla munuaiskasvaimet voidaan tunnistaa positroniemissiotomografialla (PET) fludeoksiglukoosin 18F (18FDG) oton perusteella
Aikaikkuna: Perustaso ja 12 viikon kohdalla
Kuvat otettiin 18FDG:n ja H2015:n suonensisäisen annon jälkeen ja niitä käytettiin glukoosin oton analysointiin ja verenvirtauksen arvioimiseen. Mitattava parametri on SUV (vakioarvo(t)) ja/tai ml/min/gm.
Perustaso ja 12 viikon kohdalla
Osallistujien määrä, joilla on virtausdynamiikka mitattuna DCE MRI:llä munuaiskasvaimessa ja ei-munuaiskasvaimessa
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja hoidon aikana (12 viikkoa)
Dynaamiset kuvat otetaan ennen ja jälkeen suonensisäisen gadoliniumidietyleenitriamiinipentaetikkahapon (DTPA) 0,1 mmol/kg annon. Aika-aktiivisuuskäyrät luodaan kymmenen minuutin aikana. Mitattava parametri on eteenpäin suunnattu kontrastin siirtonopeus (Ktrans), käänteinen kontrastin siirtonopeus (Kep) ja/tai solunulkoisen solunulkoisen tilan tilavuusfraktio (Ve). Virtausdynamiikka mittaa veren virtauksen muutoksia kasvaimessa, ja se määritetään käyttämällä aiemmin määrittämiämme parametreja (Ktrans, Kep jne.).
Lähtötilanne ja hoidon aikana (12 viikkoa)

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

National Cancer Institute (NCI)

Tutkijat

  • Päätutkija: William M Linehan, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Hyödyllisiä linkkejä

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Torstai 1. heinäkuuta 2004

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Torstai 1. tammikuuta 2009

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Torstai 1. tammikuuta 2009

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 23. heinäkuuta 2004

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Perjantai 23. heinäkuuta 2004

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Maanantai 26. heinäkuuta 2004

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)

Perjantai 27. heinäkuuta 2012

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 23. heinäkuuta 2012

Viimeksi vahvistettu

Sunnuntai 1. heinäkuuta 2012

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 040238 (Muu tunniste: Clinical Center (CC), National Institutes of HEalth (NIH))
  • 04-C-0238 (Muu tunniste: Clinical Center (CC), National Institutes of Health (NIH))

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Munuaissyöpä

Kliiniset tutkimukset 17-allyyliamino-17-demetoksigeldanamysiini

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Sweden

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa