Tutkimus TTI-101:stä monoterapiana ja yhdistelmänä osallistujilla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen ja ei leikattavissa oleva maksasolusyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy ymmärtämään ja valmis antamaan tietoisen suostumuksen sekä noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja rajoituksia.
2. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
3. Sinulla on histologisesti tai radiografisesti (Liver Imaging Reporting and Data Systems, luokka 5) vahvistettu diagnoosi paikallisesti edenneestä tai metastaattisesta ja ei-leikkauskelvottomasta HCC:stä. Osallistujat, joilla ei ole kirroosia, tarvitsevat histologisen vahvistuksen.
4. Vain kohortit A ja B: Halukkaita toimittamaan edustavan tuoreen kasvainkudosnäytteen ennen ilmoittautumista. Tuore kasvainnäyte on otettava aiemman hoidon etenemisen jälkeen. C-kohorttiin osallistujilta ei vaadita biopsiaa.
5. Mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaan. Osallistujat, jotka ovat saaneet aikaisempaa paikallista hoitoa, ovat kelpoisia, jos kohdevaurioita ei ole aiemmin hoidettu paikallisella hoidolla tai paikallisen hoidon kohteena oleva leesio on edennyt myöhemmin RECIST-version 1.1 mukaisesti.
6. Pystyy nielemään tabletteja.
7. Sillä on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.

8. Sillä on riittävä hematologinen ja elintoiminto seuraavien paikallisten laboratorioarvojen mukaan seulonnassa:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 10^9/l (1500/μl) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea.
   • Lymfosyyttien määrä ≥0,5 × 10^9/l (500/μl).
   • Verihiutalemäärä ≥75 × 10^9/l (75 000/μl) ilman verensiirtoa.
   • Hemoglobiini ≥90 g/l (9 g/dl). Osallistujille voidaan suorittaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.
   • Seerumin albumiini ≥28 g/l (2,8 g/dl).
   • AST, ALT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤5 × normaalin yläraja (ULN).
   • Seerumin bilirubiini ≤2 mg/dl.

   • Riittävä munuaisten toiminta määritellään joko:

     • kreatiniinipuhdistuma ≥40 ml/min laskettuna Cockcroft-Gaultin kaavalla, tai
     • 24 tunnin virtsan keräys.
9. Protrombiiniaika/kansainvälinen normalisoitu suhde (PT/INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤2 × ULN, paitsi antikoagulaatiohoitoa saavilla osallistujilla.
10. Child-Pugh-luokka A 7 päivää ennen ilmoittautumista.

11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (eli ovuloivien, premenopausaalisten ja ei kirurgisesti steriilien) tulee:

    • Tee seulonnassa negatiivinen seerumin raskaustesti.
    • Älä imetä tai imetä.
    • Sitoudu käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja vähintään 30 päivän ajan tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen. Tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat estemenetelmät, joita käytetään yhdessä siittiöitä tappavan aineen kanssa (normaalin paikallisen käytännön mukaisesti), ei-hormonaaliset kohdunsisäiset laitteet tai pysyvä sterilointi.

12. Miesten tulee:

    • Sitoudu käyttämään kondomia vähintään 30 päivän ajan tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen, vaikka se olisi vasektomoitu, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.
    • Sitoudu pidättymään siittiöiden luovuttamisesta 30 päivän ajan tutkimushoidon viimeisen annoksen antamisesta.
    • Elleivät ne ole kirurgisesti steriilejä, miesten, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää vähintään 30 päivän ajan tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen. Tehokkaisiin ehkäisyn muotoihin kuuluvat estemenetelmät, joita käytetään yhdessä siittiöitä tappavan aineen kanssa (normaalin paikallisen käytännön mukaisesti), ei-hormonaaliset kohdunsisäiset laitteet naispuolisille kumppaneille tai pysyvä sterilointi.

    Kohortti A:

13. Yleisten osallistumiskriteerien lisäksi A-kohorttiin ilmoittautuneiden osallistujien on täytynyt osoittaa objektiivista etenemistä enintään kolmella aikaisemmalla systeemisellä antituumorilääkehoidolla.

    Kohortti B:

14. Yleisten osallistumiskriteerien lisäksi kohorttiin B ilmoittautuneiden osallistujien on täytynyt osoittaa objektiivista etenemistä vähintään 3 kuukauden ensimmäisen linjan anti-PD-1- tai anti-PD-L1-monoterapian tai yhdistelmähoidon jälkeen. Osallistujat ovat saaneet olla saaneet enintään yhden sarjan aikaisempaa hoitoa.

15. Hyväksy, että käytät yleisissä sisällyttämiskriteereissä määriteltyä ehkäisyä vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen hyväksyttyjen lääkemääräystietojen mukaisesti.

    Kohortti C:

16. Yleisten osallistumiskriteerien lisäksi kohorttiin C ilmoittautuneiden osallistujien on oltava naiivit paikallisesti edenneen tai metastaattisen ja ei-leikkauskelvottoman HCC:n systeemiseen hoitoon.
17. Sinulla on oltava arvio (gastroduodenoskopia) suonikohjujen varalta 6 kuukauden sisällä ennen bevasitsumabihoidon aloittamista.
18. Hyväksy, että käytät yleisissä sisällyttämiskriteereissä määriteltyä ehkäisyä vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja vähintään 6 kuukautta viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen hyväksyttyjen lääkemääräystietojen mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana oleva tai imettävä.
2. Tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai sekakolangiokarsinooma ja HCC.
3. Leptomeningeaalisen sairauden historia.
4. Nykyisen pahanlaatuisen kasvaimen aikaisempi hoito signaalimuuntimella ja transkription (STAT) estäjän aktivaattorilla.

5. Aikaisempi terapia:

   1. Vakiohoito mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia, biologinen hoito tai mikä tahansa muu syövän vastainen hoito 28 päivän sisällä (tai 5 eliminaation puoliintumisaikaa ei-sytotoksisilla aineilla, sen mukaan kumpi on lyhyempi) syklin 1 päivästä 1 (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiinillä).
   2. Mikä tahansa tutkimusaine 28 päivän sisällä (tai 5 eliminaation puoliintumisaikaa ei-sytotoksisessa tutkimushoidossa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) syklistä 1 Päivä 1 tai 5 puoliintumisaikaa pienimolekyyliselle/kohdistetulle hoidolle.
6. Laaja aiempi sädehoito yli 30 %:iin luuydinvarannoista tai aiempi luuydin-/kantasolusiirto 5 vuoden sisällä ilmoittautumisesta.
7. Yrttivalmisteita ei sallita koko tutkimuksen ajan. Näitä kasviperäisiä lääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, kava, efedra (mahung), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmeto ja ginseng. Osallistujien tulee lopettaa kasviperäisten lääkkeiden käyttö 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
8. Ei ole täysin toipunut kaikista koronavirustautiin 2019 (COVID-19) liittyvistä oireista 2 viikkoa ennen syklin 1 päivää 1, jos se on aiemmin testannut positiivisen COVID-19:n suhteen.
9. Jatkuva myrkyllisyys (paitsi hiustenlähtö), joka johtuu aikaisemmasta hoidosta, ellei se palaa lähtötasolle tai asteeseen 1 tai vähemmän.
10. Hänelle on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen tutkimustuotteen (IP) aloittamista tai hän ei ole toipunut leikkauksen aiheuttamista merkittävistä sivuvaikutuksista.
11. Merkittävästi heikentynyt sydämen toiminta, kuten epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokkaan III tai IV, sydäninfarkti viimeisten 12 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa; vakava rytmihäiriö (mukaan lukien QTc-ajan pidentyminen >470 ms ja/tai sydämentahdistin) tai synnynnäisen pitkän QT-ajan oireyhtymän tai vasemman kammion ejektiofraktion < 50 % aiempi diagnoosi seulontakaikukuvauksessa.
12. Pleuraeffuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Osallistujat, joilla on kestokatetrit effuusioiden tai askitesin hallintaan, ovat sallittuja.
13. Aivoverenkiertohäiriö tai aivohalvaus viimeisten 2 vuoden aikana.
14. Maksan enkefalopatian historia.
15. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN).
16. Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota).
17. Aiemmat 3. tai 4. asteen allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin TTI-101 (hydroksyylinaftaleenisulfonamidit).
18. Tunnetut aktiiviset etäpesäkkeet keskushermostossa (elleivät ne ole pysyneet aivokuvaustutkimuksissa vähintään 1 kuukauden ajan ilman näyttöä aivoturvotuksesta ja kortikosteroideja tai kouristuslääkkeitä ei vaadita).
19. Oraalisten lääkkeiden nielemisvaikeudet, imeytymishäiriöt tai muut krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai sairaudet, jotka voivat haitata IP:n noudattamista ja/tai imeytymistä.
20. Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
21. Osallistujat, joilla on krooninen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, paitsi jos viruskuorma on < 500 IU/ml vakailla antiviraalisen hoidon annoksilla. Huomautus: Osallistujat, joilla on krooninen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, voivat ilmoittautua tutkimukseen, mutta heillä ei ole määriteltyä enimmäisviruksen kuormitusvaatimusta tutkimukseen osallistumiselle. Osallistujat, joilla on sekä HBV- että HCV-infektio, suljetaan pois, ellei heillä ole negatiivista HCV-ribonukleiinihappoa (RNA).
22. Muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin HCC:n historia 3 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden kokonaiseloonjäämisprosentti [OS] >90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu syöpä in situ kohdunkaulasyöpä, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carcinoma in situ tai I vaiheen kohtusyöpä.

23. Onko hänellä jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estää kliiniseen tutkimukseen osallistumisen tai vaarantaa tutkimussuunnitelman noudattamisen, kuten:

    • Krooninen haimatulehdus.
    • Aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot (mukaan lukien COVID-19), sepsis jne.
    • Akuutit ja krooniset, aktiiviset infektiosairaudet, mukaan lukien virusperäiset ja ei-pahanlaatuiset lääketieteelliset sairaudet, jotka ovat hallitsemattomia tai joiden hallinta voi olla vaarassa tämän tutkimushoidon komplikaatioiden vuoksi.

24. Ei kykene ymmärtämään ja noudattamaan opinto-ohjeita ja -vaatimuksia.

    Kohortti B:

    Yleisten poissulkemiskriteerien lisäksi kohorttiin B ilmoittautuneiden osallistujien on täytettävä seuraavat ylimääräiset poissulkemiskriteerit:

25. Ennen anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoitoa lopetettu mistä tahansa muusta syystä kuin taudin etenemisestä.

    Kohortti C:

    Yleisten poissulkemiskriteerien ja kohortin B kriteerien lisäksi kohorttiin C ilmoittautuneiden osallistujien on täytettävä seuraavat ylimääräiset poissulkemiskriteerit:

26. Riittämättömästi hallinnassa oleva valtimoverenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi [BP] ≥150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥100 mmHg), joka perustuu ≥3 verenpaineen keskiarvoon ≥2 istunnossa.
27. Osallistuja on saanut aiemmin systeemistä kemoterapiaa paikallisesti edenneen tai metastaattisen ja/tai ei-leikkauskelvottoman HCC:n vuoksi. Osallistuja on kuitenkin saattanut saada joko neoadjuvanttia tai adjuvanttia kemoterapiaa, kunhan se on saatu päätökseen vähintään 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
28. Hoitamattomat tai puutteellisesti hoidetut ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjut, joihin liittyy verenvuotoa tai korkea verenvuotoriski ja aiempi ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjujen aiheuttama verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
29. Virtsan mittatikku proteinurian ≥2+ varalta seulonnassa. Jos 24 tunnin virtsan keräys osoittaa <1 g proteiinia 24 tunnissa, osallistuja on kelvollinen.
30. Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta) aspiriinin käyttö (> 325 mg/vrk) tai hoito dipyridamolilla, tiklopidiinilla, klopidogreelilla ja silostatsolilla.
31. Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien täysi annos. Ennaltaehkäisevät antikoagulantit (esim. pieniannoksinen varfariini, jonka tavoite INR on < 1,5 × ULN, tai pieniannoksinen pienen molekyylipainon hepariini) ovat sallittuja.
32. Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista, 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä bevasitsumabiannosta.
33. Aiempi maha-suolikanavan perforaatio tai merkkejä vapaasta ilmasta vatsassa, jota ei selitä paracenteesi tai äskettäinen kirurginen toimenpide.
34. Metastaattinen sairaus, johon liittyy suuria hengitysteitä tai verisuonia. Osallistujia, joilla on portaalin tai maksan laskimo, ei suljeta pois.
35. Osallistujalla on ollut jokin seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista: valtimotromboembolinen tapahtuma (mukaan lukien sydäninfarkti, sepelvaltimotauti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivohalvaus jne.), sydämen vajaatoiminta, hemoptysis tai keuhkoembolia.

36. Osallistujalla on fisteli.

    Kohortit B ja C:

    Yllä lueteltujen yleisten poissulkemiskriteerien ja kohorttikohtaisten kriteerien lisäksi kohortteihin B ja C ilmoittautuneiden on täytettävä seuraavat ylimääräiset poissulkemiskriteerit:

37. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarve ennakoitu pembrolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen pembrolitsumabihoidon annoksen jälkeen.

38. Aktiivinen tai aiempi immuunivälitteinen sairaus tai immuunivajaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain- Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

    • Tutkimukseen voivat osallistua osallistujat, joilla on ollut autoimmuuniperäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus ja jotka saavat insuliinihoitoa.

    • Osallistujat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. osallistujat, joilla on psoriaattinen niveltulehdus, eivät sisälly tutkimukseen), ovat kelvollisia tutkimukseen, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

      • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta.
      • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja.
      • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai tehokkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.
39. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
40. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä α [TNF-α] -aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Osallistujia, jotka saavat pieniä annoksia kortikosteroideja (vastaa prednisonia 10 mg/vrk tai vähemmän) tai jotka saavat pulssikortikosteroideja laskimonsisäisen (IV) varjoaineallergian vuoksi, ei suljeta pois.
41. Aktiivinen tuberkuloosi.
42. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
43. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Osallistujat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen.
44. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
45. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.