Een studie van TTI-101 als monotherapie en in combinatie bij deelnemers met lokaal gevorderd of gemetastaseerd en inoperabel hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

1. In staat om te begrijpen en bereid te zijn om geïnformeerde toestemming te geven en in staat om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en -beperkingen.
2. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
3. Heb histologisch of radiografisch (Lever Imaging Reporting en Data Systems categorie 5) bevestigde diagnose van lokaal gevorderde of gemetastaseerde en inoperabele HCC. Deelnemers zonder cirrose hebben histologische bevestiging nodig.
4. Alleen cohorten A en B: Bereid om voorafgaand aan inschrijving een representatief vers tumorweefselmonster te verstrekken. Het verse tumorspecimen moet worden verkregen na progressie op de eerdere therapie. Er is geen biopsie vereist voor deelnemers aan cohort C.
5. Meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1. Deelnemers die eerder lokale therapie hebben ondergaan, komen in aanmerking op voorwaarde dat de doellaesie(s) niet eerder is/zijn behandeld met lokale therapie of dat de doellaesie(s) binnen het gebied van lokale therapie vervolgens is/zijn gevorderd in overeenstemming met RECIST versie 1.1.
6. Tabletten kunnen slikken.
7. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

8. Heeft een adequate hematologische en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende lokale laboratoriumwaarden bij screening:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 10^9/L (1500/μL) zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren.
   • Aantal lymfocyten ≥0,5 × 10^9/L (500/μL).
   • Aantal bloedplaatjes ≥75 × 10^9/L (75.000/μL) zonder transfusie.
   • Hemoglobine ≥90 g/l (9 g/dl). Deelnemers kunnen worden getransfundeerd om aan dit criterium te voldoen.
   • Serumalbumine ≥28 g/L (2,8 g/dL).
   • ASAT, ALAT en alkalische fosfatase (ALP) ≤5 × bovengrens van normaal (ULN).
   • Serumbilirubine ≤2 mg/dL.

   • Adequate nierfunctie gedefinieerd als ofwel:

     • creatinineklaring ≥40 ml/min berekend met behulp van de formule van Cockcroft-Gault, of
     • 24-uurs urineverzameling.
9. Protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio (PT/INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤2 × ULN, behalve voor deelnemers die antistollingstherapie krijgen.
10. Child-Pugh klasse A binnen 7 dagen voor inschrijving.

11. Vrouwen die zwanger kunnen worden (dwz ovulerend, premenopauzaal en niet chirurgisch steriel) moeten:

    • Heb een negatieve serumzwangerschapstest bij screening.
    • Geen borstvoeding geven of borstvoeding geven.
    • Ga akkoord met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis in het onderzoek. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer barrièremethoden die worden gebruikt in combinatie met een zaaddodend middel (volgens de lokale standaardpraktijken), niet-hormonale intra-uteriene apparaten of permanente sterilisatie.

12. Mannen moeten:

    • Ga ermee akkoord om gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis in het onderzoek een condoom te gebruiken, zelfs na vasectomie, om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
    • Stem ermee in af te zien van spermadonatie tot 30 dagen na toediening van de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Tenzij chirurgisch steriel, moeten mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden ermee instemmen om gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis in het onderzoek 2 methoden van aanvaardbare anticonceptie te gebruiken. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer barrièremethoden die worden gebruikt in combinatie met een zaaddodend middel (volgens de lokale standaardpraktijken), niet-hormonale intra-uteriene apparaten bij vrouwelijke partners of permanente sterilisatie.

    Cohort A:

13. Naast de algemene inclusiecriteria moeten deelnemers die zijn ingeschreven in cohort A objectieve progressie hebben aangetoond op maximaal 3 eerdere lijnen van systemische antitumormedicatie.

    Cohort B:

14. Naast de algemene inclusiecriteria moeten deelnemers die deelnemen aan cohort B objectieve progressie hebben aangetoond na ten minste 3 maanden eerstelijns anti-PD-1- of anti-PD-L1-monotherapie of combinatietherapie. Het is mogelijk dat deelnemers niet meer dan één regel eerdere therapie hebben gekregen.

15. Stem ermee in anticonceptie te gebruiken zoals gespecificeerd in de algemene opnamecriteria gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab in overeenstemming met de goedgekeurde voorschrijfinformatie.

    Cohort C:

16. Naast de algemene inclusiecriteria moeten deelnemers die zijn ingeschreven in cohort C naïef zijn voor systemische behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde en inoperabele HCC.
17. Moet een evaluatie (gastroduodenoscopie) hebben ondergaan voor de aanwezigheid van varices binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de bevacizumab-therapie.
18. Stem ermee in anticonceptie te gebruiken zoals gespecificeerd in de algemene opnamecriteria gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en ten minste 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab in overeenstemming met de goedgekeurde voorschrijfinformatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwanger of borstvoeding.
2. Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC.
3. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.
4. Eerdere behandeling van de huidige maligniteit met een signaaltransducer en activator van transcriptie (STAT)-remmer.

5. Eerdere therapie met:

   1. Standaardtherapie inclusief chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie of enige andere antikankertherapie binnen 28 dagen (of 5 eliminatiehalfwaardetijden voor niet-cytotoxische stoffen, afhankelijk van welke van de twee korter is) van cyclus 1 dag 1 (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine).
   2. Elk onderzoeksmiddel binnen 28 dagen (of 5 eliminatiehalfwaardetijden voor een niet-cytotoxische onderzoekstherapie, afhankelijk van welke korter is) van cyclus 1 dag 1 of 5 halfwaardetijden voor een klein molecuul/gerichte therapie.
6. Uitgebreide eerdere radiotherapie tot meer dan 30% van de beenmergreserves, of eerdere beenmerg-/stamceltransplantatie binnen 5 jaar na inschrijving.
7. Kruidenpreparaten zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan. Deze kruidenmedicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (mahung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Deelnemers moeten stoppen met het gebruik van kruidengeneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
8. Is niet volledig hersteld van alle aan het coronavirus 2019 (COVID-19) gerelateerde symptomen gedurende 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, indien eerder positief getest op COVID-19.
9. Aanhoudende toxiciteit (behalve alopecia) als gevolg van een eerdere therapie, tenzij teruggekeerd naar baseline of graad 1 of lager.
10. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksproduct (IP) of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen als gevolg van een operatie.
11. Aanzienlijk verminderde hartfunctie zoals onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen met klasse III of IV van de New York Heart Association, myocardinfarct in de laatste 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie; ernstige aritmie (waaronder QTc-verlenging van >470 ms en/of pacemaker) of eerdere diagnose van congenitaal lang QT-syndroom of linkerventrikelejectiefractie <50% op screeningsechocardiogram.
12. Pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Deelnemers met verblijfskatheters voor controle van effusies of ascites zijn toegestaan.
13. Geschiedenis van cerebrovasculair accident of beroerte in de afgelopen 2 jaar.
14. Geschiedenis van hepatische encefalopathie.
15. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium >1,5 mmol/l, calcium >12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium >ULN).
16. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
17. Geschiedenis van graad 3 of 4 allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als TTI-101 (hydroxynaftaleensulfonamiden).
18. Bekende actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel (tenzij stabiel door beeldvormende onderzoeken van de hersenen gedurende ten minste 1 maand zonder bewijs van hersenoedeem en geen vereisten voor corticosteroïden of anticonvulsiva).
19. Geschiedenis van moeite met het slikken van orale medicatie, malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen of aandoeningen die de therapietrouw en/of absorptie van de IP kunnen belemmeren.
20. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
21. Deelnemers met een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), tenzij de virale belasting <500 IE/ml wordt gescreend op stabiele doses antivirale therapie. Opmerking: Deelnemers met een chronische hepatitis C-virus (HCV)-infectie mogen zich inschrijven voor het onderzoek, maar hebben geen gedefinieerde maximale virale belastingvereiste voor deelname aan het onderzoek. Deelnemers met zowel HBV- als HCV-infectie worden uitgesloten, tenzij ze negatief HCV-ribonucleïnezuur (RNA) hebben.
22. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan HCC binnen 3 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars totale overlevingspercentage [OS] >90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.

23. Heeft gelijktijdig een andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen, zoals:

    • Chronische pancreatitis.
    • Actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties (inclusief COVID-19), sepsis, enz.
    • Acute en chronische, actieve infectieuze aandoeningen, waaronder virale en niet-kwaadaardige medische ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de controle in gevaar kan komen door de complicaties van deze onderzoekstherapie.

24. Is niet in staat om studie-instructies en vereisten te begrijpen en na te leven.

    Cohort B:

    Naast de algemene uitsluitingscriteria moeten deelnemers die zijn ingeschreven in cohort B voldoen aan de volgende aanvullende uitsluitingscriteria:

25. Eerdere behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 stopgezet om een ​​andere reden dan ziekteprogressie.

    Cohort C:

    Naast de algemene uitsluitingscriteria en Cohort B-criteria, moeten deelnemers die zijn ingeschreven in Cohort C voldoen aan de volgende aanvullende uitsluitingscriteria:

26. Onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk [BP] ≥150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg), gebaseerd op een gemiddelde van ≥3 bloeddrukmetingen op ≥2 sessies.
27. Deelnemer heeft eerdere systemische chemotherapie ondergaan voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde en/of inoperabele HCC. Het is echter mogelijk dat de deelnemer neo-adjuvante of adjuvante chemotherapie heeft gekregen, zolang deze ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is voltooid.
28. Onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagvarices met bloeding of een hoog risico op bloedingen en een eerdere bloeding als gevolg van slokdarm- en/of maagvarices binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
29. Urinepeilstok voor proteïnurie ≥2+ bij screening. Als uit een 24-uurs urinecollectie <1 gram eiwit in 24 uur blijkt, komt de deelnemer in aanmerking.
30. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of behandeling met dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol.
31. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia. Profylactische anticoagulantia (bijv. lage dosis warfarine met beoogde INR <1,5 x ULN of laaggedoseerde laagmoleculaire heparine) zijn toegestaan.
32. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab.
33. Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie of bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
34. Gemetastaseerde ziekte waarbij grote luchtwegen of bloedvaten betrokken zijn. Deelnemers met betrokkenheid van de portale of leverader worden niet uitgesloten.
35. Deelnemer heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving een van de volgende symptomen ervaren: arteriële trombo-embolische gebeurtenis (waaronder myocardinfarct, coronaire hartziekte, voorbijgaande ischemische aanval, beroerte, enz.), congestief hartfalen, bloedspuwing of longembolie.

36. Deelnemer heeft een fistel ervaren.

    Cohorten B en C:

    Naast de algemene uitsluitingscriteria en de hierboven vermelde cohortspecifieke criteria, moeten deelnemers die zijn ingeschreven in cohorten B en C voldoen aan de volgende aanvullende uitsluitingscriteria:

37. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met pembrolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de behandeling met pembrolizumab.

38. Actieve of voorgeschiedenis van immuungemedieerde ziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain- Barré-syndroom of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

    • Deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
    • Deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

    • Deelnemers met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. deelnemers met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

      • Uitslag moet <10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
      • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.
      • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
39. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij het screenen van computertomografie (CT)-scan van de borst. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
40. Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor-α [TNF-α]) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers die een lage dosis corticosteroïden krijgen (equivalent van prednison 10 mg/dag of lager) of die pulscorticosteroïden krijgen vanwege intraveneuze (IV) contrastallergie, worden niet uitgesloten.
41. Actieve tuberculose.
42. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
43. Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Deelnemers die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
44. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
45. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.