Étude de l'erlotinib (Tarceva®) en association avec l'OSI-906 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé avec mutations activatrices du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)

Critère d'intégration:

• NSCLC avancé historiquement confirmé stades IIIB ou IV
• Délétion de l'exon 19 ou mutation activatrice de l'exon 21 dans l'EGFR
• Le statut de mutation de l'EGFR doit être confirmé pour participer à l'étude. L'EGFR peut être effectuée par un laboratoire central ou local. Si l'analyse est effectuée localement, une documentation vérifiable confirmant le statut de mutation de l'EGFR doit être soumise pour examen et approbation par le promoteur avant la randomisation. Si aucun résultat local n'est disponible, des tissus d'archives fixés au formol et inclus en paraffine représentatifs de la tumeur ou, en l'absence de tissus d'archives, un échantillon de tissu tumoral frais de taille suffisante pour effectuer une analyse de mutation de l'EGFR doivent être soumis au niveau central. Les résultats de l'analyse centrale doivent être disponibles avant la randomisation. De plus, les sujets doivent fournir des blocs de tissus pour l'analyse centrale des biomarqueurs dans la mesure du possible. Exigence tissulaire idéale : bloc avec une surface tumorale ≥ 5 mm2 suffisante pour fournir quatre coupes de 4 microns et cinq coupes de 10 microns
• Maladie mesurable selon RECIST (version 1.1)
• Statut de performance ECOG 0-1
• Doit être capable de prendre des médicaments par voie orale
• Glycémie à jeun <= 150 mg/dL (8,3 mmol/L). L'utilisation concomitante d'un traitement antihyperglycémiant non insulinotrope est autorisée si la dose est stable depuis >= 4 semaines au moment de la randomisation

• Fonction hématopoïétique, hépatique et rénale adéquate comme suit :

  • Numération des neutrophiles >= 1500/uL
  • Numération plaquettaire >= 100 000/uL
  • Créatinine sérique <= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Potassium, magnésium et calcium dans les limites normales (une supplémentation et un nouveau test sont autorisés)
  • Bilirubine totale <= 1,5 x LSN
  • AST et ALT <= 2,5 x LSN, ou <= 5 x LSN si le patient a des métastases hépatiques documentées

• Le sujet féminin doit être soit :

  • De potentiel non procréateur :

    1. après la ménopause (définie comme au moins 1 an sans règles) avant le dépistage, ou
    2. documenté chirurgicalement stérile ou état post hystérectomie (au moins 1 mois avant le dépistage).

  • Ou, si en âge de procréer :

    1. doit avoir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage, et

    2. doit utiliser deux formes de contraception (dont au moins une doit être une méthode de barrière) à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 30 jours après l'administration finale du médicament à l'étude. Les formes acceptables incluent :

       1. Utilisation établie de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ;
       2. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (IUS);
       3. Méthodes barrières de contraception : Préservatif OU Capuchon occlusif (diaphragme ou cape cervicale) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide.
• Le sujet féminin ne doit pas allaiter au dépistage ou pendant la période d'étude et pendant 30 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet féminin ne doit pas donner d'ovules à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 30 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.

• Le sujet masculin et son épouse/partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception très efficace consistant en deux formes de contrôle des naissances (dont l'une doit être une méthode de barrière) à partir du dépistage et se poursuivre tout au long de la période d'étude et pendant 30 jours après l'administration finale du médicament de l'étude. Les formes acceptables incluent :

  1. Utilisation établie de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées.
  2. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU).
  3. Méthodes barrières de contraception : Préservatif OU Capuchon occlusif (diaphragme ou cape cervicale) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide.
• Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant au moins 30 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu de chimiothérapie pour un NSCLC avancé. Un traitement adjuvant et/ou néoadjuvant antérieur pour le NSCLC est autorisé
• Une radiothérapie antérieure est autorisée à condition que les patients se soient remis des effets toxiques aigus de la radiothérapie avant la randomisation. Un minimum de 28 jours doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie et la randomisation
• Une chirurgie antérieure est autorisée à condition que la chirurgie ait été pratiquée >= 28 jours avant la randomisation et qu'une cicatrisation adéquate de la plaie ait eu lieu avant la randomisation

Critère d'exclusion:

• Exposition antérieure à des agents dirigés sur l'axe du récepteur épidermique humain (HER) (par exemple, erlotinib, gefitinib et cetuximab)
• Traitement antérieur par un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline -1 (IGF-1R)
• Tumeurs malignes autres que le NSCLC au cours des 3 dernières années (exceptions si traitement curatif ; carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ; cancer de la prostate localement avancé ; carcinome canalaire in situ du sein ; carcinome in situ du col de l'utérus ; et cancer superficiel de la vessie)
• Diabète sucré nécessitant actuellement une insulinotropie ou une insulinothérapie
• Utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole dans les 14 jours précédant la randomisation. Les antagonistes des récepteurs H2 tels que la ranitidine ne sont pas exclus
• Métastases cérébrales symptomatiques qui ne sont pas stables, nécessitent des stéroïdes ou ont nécessité une radiothérapie et/ou un autre traitement connexe (c'est-à-dire un médicament antiépileptique) dans les 21 jours précédant la randomisation
• Participé à une étude clinique interventionnelle ou a été traité avec des médicaments expérimentaux dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le début du dépistage ou au cours de l'étude.
• Antécédents de troubles gastro-intestinaux mal contrôlés pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladie de Crohn ou colite ulcéreuse)
• Antécédents (au cours des 6 derniers mois) de maladie cardiovasculaire importante à moins que la maladie ne soit bien contrôlée. Une maladie cardiaque importante comprend un bloc cardiaque du deuxième/troisième degré ; cardiopathie ischémique cliniquement significative; syndrome de la veine cave supérieure (SVC); hypertension mal contrôlée; insuffisance cardiaque congestive de classe II de la New York Heart Association (NYHA) ou pire (légère limitation de l'activité physique ; confortable au repos, mais aucune activité physique ordinaire n'entraîne de la fatigue, des palpitations ou de la dyspnée)
• Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales [PVC], bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire ou fibrillation auriculaire non contrôlée) symptomatique ou nécessitant un traitement (>= grade 3), bloc de branche gauche (LBBB) ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique ne sont pas permis. Les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments ne sont pas exclus
• Intervalle QTcF moyen >= 450 msec au dépistage
• L'utilisation de médicaments présentant un risque connu de provoquer des torsades de pointes (TdP) ('Liste des torsades' sur www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm) est interdite dans les 14 jours précédant la randomisation
• Utilisation d'inhibiteurs puissants/modérés du CYP1A2 tels que la ciprofloxacine et la fluvoxamine. D'autres inhibiteurs/inducteurs moins puissants du CYP1A2 ne sont pas exclus
• Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants/modérés du CYP3A4
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) dans les 6 mois précédant la randomisation ou ayant entraîné une instabilité neurologique continue
• Antécédents de toute condition psychiatrique ou neurologique qui pourrait altérer la capacité du patient à comprendre ou à se conformer aux exigences de l'étude ou à fournir un consentement éclairé
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au médicament à l'étude
• Infection active, affection médicale sous-jacente grave (y compris tout type de trouble convulsif actif dans les 12 mois précédant la randomisation), métastases cérébrales symptomatiques ou maladie chronique grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le médicament à l'étude