Une étude de phase II sur le PX-866 chez des patients atteints d'un cancer de la prostate récurrent ou métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique d'adénocarcinome de la prostate.
• Tous les patients doivent avoir des tissus fixés au formol inclus en paraffine (provenant de leur tumeur primaire ou métastatique) disponibles pour les études translationnelles.
• Présence d'une maladie documentée cliniquement et/ou radiologiquement (mesurable ou non mesurable). Toutes les études radiologiques doivent être réalisées dans les 28 jours précédant l'inscription (dans les 35 jours si négatif).
• L'ablation androgénique doit inclure une castration médicale ou chirurgicale. Si le patient reçoit une ablation médicale aux androgènes, un taux de testostérone de castration (< 1,7 nmol/L) doit être présent.
• Les patients doivent avoir une maladie métastatique ou localement récurrente, pour laquelle aucun traitement curatif n'existe et pour laquelle un traitement systémique est indiqué.
• Aucun schéma de chimiothérapie antérieur pour une maladie récurrente

Pour la partie A, les patients doivent avoir une progression définie comme :

Progression de l'APS : une augmentation de l'APS, tout en recevant un traitement ablatif aux androgènes, avec 2 élévations ultérieures au-dessus d'une valeur de référence (pas nécessairement consécutives), mesurées à au moins une semaine d'intervalle. Le PSA qui confirme la progression doit avoir une valeur ≥ 5 ng/ml et doit être réalisé au plus tard 7 jours avant l'enregistrement de l'essai.

OU Progression radiologique : définie comme le développement de nouvelles lésions métastatiques avec un PSA stable ou en hausse.

Les patients entrés dans la partie B de l'étude (après la fin de la 2e étape de la régularisation) doivent avoir une augmentation de leur PSA pendant qu'ils sont sous abiratérone/prednisone au moment de l'inscription (≥ 25 % de plus par rapport à la ligne de base ou au nadir, selon la valeur la plus basse).

• Le PSA doit être ≥ 5 ng/ml au moment de l'entrée dans l'étude.
• Performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• Âge ≥ 18 ans.

Thérapie précédente :

Chirurgie:

Une chirurgie majeure antérieure est autorisée à condition qu'elle ait eu lieu au moins 14 jours avant l'inscription du patient et que la plaie ait cicatrisé.

Hormonothérapie :

Une hormonothérapie préalable est nécessaire. Les patients doivent être réfractaires aux hormones et avoir arrêté les anti-androgènes pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude (au moins 6 semaines pour le bicalutamide). Le traitement par agoniste de la LHRH doit se poursuivre pour les patients atteints d'un cancer de la prostate recevant déjà ce traitement au moment de l'inscription. Si le patient a arrêté l'agoniste de la LHRH, celui-ci doit être redémarré (s'il n'a pas été castré chirurgicalement) et le taux de testostérone de castration doit être présent. Traitement antérieur avec des inhibiteurs du CYP17 (par ex. abiratérone, kétoconazole) ou de nouveaux anti-androgènes (par ex. MDV3100) est autorisé.

Partie B : Les patients doivent être réfractaires aux hormones et avoir arrêté les anti-androgènes pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude (au moins 6 semaines pour le bicalutamide). Le traitement par agoniste de la LHRH doit se poursuivre pour les patients atteints d'un cancer de la prostate recevant déjà ce traitement au moment de l'inscription. Si le patient a arrêté l'agoniste de la LHRH, celui-ci doit être redémarré (s'il n'a pas été castré chirurgicalement) et le taux de testostérone de castration doit être présent. Tous les patients doivent actuellement recevoir de l'abiratérone.

Radiation:

Une radiothérapie externe préalable est autorisée à condition qu'un minimum de 2 semaines se soit écoulé entre la dernière dose et l'inscription à l'essai. Des exceptions peuvent être faites pour la radiothérapie non myélosuppressive à faible dose après consultation avec le NCIC CTG. Le strontium préalable n'est pas autorisé.

- Exigences de laboratoire (doit être fait dans les 7 jours avant l'inscription)

Hématologie:

Granulocytes (AGC) ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L

Biochimie:

Créatinine sérique ≤ 1,5 x UNL Bilirubine totale ≤ 1,5 x UNL ALT et AST ≤ 1,5 x UNL Glucose ≤ 8,9 mmol/L (≤ Grade 1) PSA ≥ 5ng/mL

-Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant l'inscription à l'essai pour documenter sa volonté de participer.

Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement éclairé (c. les patients mentalement incompétents ou physiquement incapables tels que les patients comateux) ne doivent pas être recrutés dans l'étude. Les patients aptes mais physiquement incapables de signer le formulaire de consentement peuvent faire signer le document par leur plus proche parent ou tuteur légal. Chaque patient recevra une explication complète de l'étude avant que le consentement ne soit demandé.

• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant. Cela implique qu'il doit y avoir des limites géographiques raisonnables (par exemple : une distance de 2 heures en voiture) imposées aux patients pris en compte pour cet essai. Les investigateurs doivent s'assurer que les patients inscrits à cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, des événements indésirables, de l'évaluation de la réponse et du suivi.
• Conformément à la politique NCIC CTG, le traitement du protocole doit commencer dans les 5 jours ouvrables suivant l'inscription du patient.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate ou de tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis> = 3 ans.
• Patients séropositifs connus.
• Diabète sucré non contrôlé.
• Les patients atteints de troubles gastro-intestinaux supérieurs ou d'autres affections qui empêcheraient l'observance ou l'absorption de médicaments par voie orale ne sont pas éligibles.
• Patients avec des infections actives ou non contrôlées, ou avec des maladies graves ou des conditions médicales qui ne permettraient pas au patient d'être pris en charge selon le protocole.
• Les patients ne sont pas éligibles s'ils présentent une hypersensibilité connue au(x) médicament(s) à l'étude ou à leurs composants.
• Patients ayant des antécédents de métastases du système nerveux central ou de compression de la moelle épinière non traitée.
• Patients ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de la PI3 kinase.
• Les hommes qui ne sont pas stériles à moins qu'ils n'utilisent une méthode de contraception adéquate.
• Les patients inscrits à la partie B doivent être aptes à poursuivre le traitement par abiratérone/prednisone.