Uno studio di fase II su PX-866 in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologica o citologica di adenocarcinoma della prostata.
• Tutti i pazienti devono disporre di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (dal loro tumore primario o metastatico) disponibile per gli studi traslazionali.
• Presenza di malattia clinicamente e/o radiologicamente documentata (misurabile o non misurabile). Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della registrazione (entro 35 giorni se negativi).
• L'ablazione degli androgeni deve includere la castrazione medica o chirurgica. Se il paziente è sottoposto ad ablazione androgenica medica, deve essere presente un livello castrato di testosterone (< 1,7 nmol/L).
• I pazienti devono avere una malattia metastatica o localmente ricorrente, per la quale non esiste una terapia curativa e per la quale è indicata una terapia sistemica.
• Nessun precedente regime chemioterapico per malattia ricorrente

Per la Parte A, i pazienti devono avere una progressione definita come:

Progressione del PSA: un aumento del PSA, durante la terapia ablativa degli androgeni, con 2 aumenti successivi rispetto a un valore di riferimento (non necessariamente consecutivamente), misurati a distanza di almeno una settimana. Il PSA che conferma la progressione deve avere un valore ≥ 5 ng/ml e deve essere eseguito non più di 7 giorni prima della registrazione dello studio.

OPPURE Progressione radiologica: definita come lo sviluppo di nuove lesioni metastatiche con un PSA stabile o in aumento.

I pazienti inseriti nella Parte B dello studio (dopo il completamento della 2a fase di arruolamento) devono avere un aumento del loro PSA durante il trattamento con abiraterone/prednisone al momento della registrazione (≥ 25% in più rispetto al basale o al nadir, a seconda di quale sia il più basso).

• Il PSA deve essere ≥5 ng/ml al momento dell'ingresso nello studio.
• Prestazioni ECOG di 0, 1 o 2.
• Età ≥ 18 anni.

Terapia precedente:

Chirurgia:

È consentito un precedente intervento chirurgico importante a condizione che siano trascorsi almeno 14 giorni prima della registrazione del paziente e che si sia verificata la guarigione della ferita.

Terapia ormonale:

È necessaria una precedente terapia ormonale. I pazienti devono essere refrattari agli ormoni e aver interrotto gli antiandrogeni per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (almeno 6 settimane per la bicalutamide). La terapia con agonista LHRH deve continuare per quei pazienti con cancro alla prostata che già ricevevano questo trattamento al momento dell'arruolamento. Se il paziente ha interrotto l'agonista LHRH, questo deve essere ripreso (se non castrato chirurgicamente) e deve essere presente il livello castrato di testosterone. Precedente terapia con inibitori del CYP17 (ad es. abiraterone, ketoconazolo) o nuovi anti-androgeni (ad es. MDV3100) è consentito.

Parte B: i pazienti devono essere refrattari agli ormoni e aver interrotto gli antiandrogeni per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (almeno 6 settimane per bicalutamide). La terapia con agonista LHRH deve continuare per quei pazienti con cancro alla prostata che già ricevevano questo trattamento al momento dell'arruolamento. Se il paziente ha interrotto l'agonista LHRH, questo deve essere ripreso (se non castrato chirurgicamente) e deve essere presente il livello castrato di testosterone. Tutti i pazienti devono attualmente ricevere abiraterone.

Radiazione:

È consentita una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorse almeno 2 settimane tra l'ultima dose e l'arruolamento nello studio. Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio, previa consultazione con NCIC CTG. Lo stronzio precedente non è consentito.

- Requisiti di laboratorio (devono essere completati entro 7 giorni prima della registrazione)

Ematologia:

Granulociti (AGC) ≥ 1,5 x 10^9/L Piastrine ≥ 100 x 10^9/L

Biochimica:

Creatinina sierica ≤ 1,5 x UNL Bilirubina totale ≤ 1,5 x UNL ALT e AST ≤ 1,5 x UNL Glucosio ≤ 8,9 mmol/L (≤ Grado 1) PSA ≥ 5 ng/mL

-Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dell'arruolamento nello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare.

Pazienti che non possono dare il consenso informato (es. i pazienti mentalmente incompetenti o quelli fisicamente incapaci come i pazienti in coma) non devono essere reclutati nello studio. I pazienti competenti ma fisicamente impossibilitati a firmare il modulo di consenso possono far firmare il documento dal parente più stretto o dal tutore legale. Ad ogni paziente verrà fornita una spiegazione completa dello studio prima che venga richiesto il consenso.

• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti iscritti a questa sperimentazione devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 2 ore di distanza in auto) posti ai pazienti presi in considerazione per questo studio. Gli investigatori devono assicurarsi che i pazienti registrati in questo studio saranno disponibili per la documentazione completa del trattamento, degli eventi avversi, della valutazione della risposta e del follow-up.
• In conformità con la politica NCIC CTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 5 giorni lavorativi dalla registrazione del paziente.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati o tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per >=3 anni.
• Pazienti sieropositivi noti.
• Diabete mellito non controllato.
• I pazienti con disturbi gastrointestinali superiori o altre condizioni che precluderebbero la conformità o l'assorbimento di farmaci per via orale non sono idonei.
• Pazienti con infezioni attive o non controllate, o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero di gestire il paziente secondo il protocollo.
• I pazienti non sono idonei se hanno una nota ipersensibilità al/i farmaco/i in studio o ai loro componenti.
• Pazienti con storia di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale non trattata.
• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con un inibitore della chinasi PI3.
• Uomini che non sono sterili a meno che non utilizzino un adeguato metodo di controllo delle nascite.
• I pazienti arruolati nella Parte B devono essere idonei a continuare la terapia con abiraterone/prednisone.