Eine Phase-II-Studie zu PX-866 bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine histologische oder zytologische Diagnose eines Adenokarzinoms der Prostata haben.
• Alle Patienten müssen formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Gewebe (von ihrem primären oder metastasierten Tumor) für translationale Studien zur Verfügung haben.
• Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung (messbar oder nicht messbar). Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden (innerhalb von 35 Tagen bei negativem Ergebnis).
• Die Androgenablation muss entweder eine medizinische oder eine chirurgische Kastration umfassen. Wenn der Patient eine medizinische Androgenablation erhält, muss ein kastrierter Testosteronspiegel (< 1,7 nmol/l) vorhanden sein.
• Die Patienten müssen eine metastasierte oder lokal rezidivierende Erkrankung haben, für die es keine kurative Therapie gibt und für die eine systemische Therapie indiziert ist.
• Keine vorherigen Chemotherapieschemata für rezidivierende Erkrankungen

Für Teil A muss bei Patienten eine Progression wie folgt definiert sein:

PSA-Progression: Ansteigender PSA-Wert während einer androgenablativen Therapie mit 2 aufeinanderfolgenden Anstiegen über einen Referenzwert (nicht notwendigerweise nacheinander), gemessen im Abstand von mindestens einer Woche. Der PSA, der die Progression bestätigt, muss einen Wert von ≥ 5 ng/ml haben und darf nicht länger als 7 Tage vor der Studienregistrierung durchgeführt werden.

ODER Radiologische Progression: definiert als die Entwicklung neuer metastatischer Läsionen mit einem stabilen oder steigenden PSA-Wert.

Bei Patienten, die in Teil B der Studie aufgenommen wurden (nach Abschluss der 2. Phase der Anreicherung), muss während der Behandlung mit Abirateron/Prednison zum Zeitpunkt der Registrierung ein Anstieg des PSA-Werts (≥ 25 % höher vom Ausgangswert oder Nadir, je nachdem, welcher Wert niedriger ist) auftreten.

• Der PSA-Wert muss zum Zeitpunkt des Studieneintritts ≥ 5 ng/ml betragen.
• ECOG-Leistung von 0, 1 oder 2.
• Alter ≥ 18 Jahre.

Bisherige Therapie:

Operation:

Vorherige größere Operationen sind zulässig, sofern sie mindestens 14 Tage vor der Patientenregistrierung vergangen sind und die Wundheilung stattgefunden hat.

Hormonelle Therapie:

Eine vorherige Hormontherapie ist erforderlich. Die Patienten müssen hormonrefraktär sein und Antiandrogene mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn (mindestens 6 Wochen für Bicalutamid) abgesetzt haben. Die Therapie mit LHRH-Agonisten muss für jene Prostatakrebspatienten fortgesetzt werden, die diese Behandlung bereits zum Zeitpunkt der Aufnahme erhalten. Wenn der Patient den LHRH-Agonisten abgesetzt hat, muss dieser wieder aufgenommen werden (falls nicht chirurgisch kastriert) und der kastrierte Testosteronspiegel muss vorhanden sein. Vorherige Therapie mit CYP17-Hemmern (z. Abirateron, Ketoconazol) oder neuartige Antiandrogene (z. MDV3100) ist zulässig.

Teil B: Die Patienten müssen hormonresistent sein und Antiandrogene mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn (mindestens 6 Wochen für Bicalutamid) abgesetzt haben. Die Therapie mit LHRH-Agonisten muss für jene Prostatakrebspatienten fortgesetzt werden, die diese Behandlung bereits zum Zeitpunkt der Aufnahme erhalten. Wenn der Patient den LHRH-Agonisten abgesetzt hat, muss dieser wieder aufgenommen werden (falls nicht chirurgisch kastriert) und der kastrierte Testosteronspiegel muss vorhanden sein. Alle Patienten müssen derzeit Abirateron erhalten.

Strahlung:

Eine vorherige externe Bestrahlung ist zulässig, sofern zwischen der letzten Dosis und der Aufnahme in die Studie mindestens 2 Wochen vergangen sind. Ausnahmen können nach Rücksprache mit NCIC CTG für eine niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie gemacht werden. Vorheriges Strontium ist nicht erlaubt.

- Laboranforderungen (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung erfolgen)

Hämatologie:

Granulozyten (AGC) ≥ 1,5 x 10^9/l Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l

Biochemie:

Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x UNL ALT und AST ≤ 1,5 x UNL Glukose ≤ 8,9 mmol/l (≤ Grad 1) PSA ≥ 5 ng/ml

-Die Zustimmung des Patienten muss in angemessener Weise gemäß den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterschreiben, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.

Patienten, die keine Einverständniserklärung abgeben können (z. geistig inkompetente Patienten oder körperlich behinderte Patienten wie komatöse Patienten) dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die geschäftsfähig, aber physisch nicht in der Lage sind, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen, können das Dokument von ihrem nächsten Verwandten oder Erziehungsberechtigten unterzeichnen lassen. Jedem Patienten wird eine vollständige Erklärung der Studie zur Verfügung gestellt, bevor die Zustimmung eingeholt wird.

• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden. Dies impliziert, dass Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen gesetzt werden müssen (z. B. 2 Stunden Fahrstrecke). Die Prüfärzte müssen sich vergewissern, dass die für diese Studie registrierten Patienten für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, der unerwünschten Ereignisse, der Beurteilung des Ansprechens und der Nachsorge zur Verfügung stehen.
• Gemäß der NCIC-CTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 5 Arbeitstagen nach der Patientenregistrierung beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von adäquat behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs oder soliden Tumoren, die kurativ ohne Anzeichen einer Erkrankung für >= 3 Jahre behandelt wurden.
• Bekannte HIV-positive Patienten.
• Unkontrollierter Diabetes mellitus.
• Patienten mit Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts oder anderen Erkrankungen, die die Compliance oder Absorption oraler Medikamente ausschließen würden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das/die Studienmedikament(e) oder deren Bestandteile sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem oder unbehandelter Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte.
• Patienten, die zuvor mit einem PI3-Kinase-Inhibitor behandelt wurden.
• Männer, die nicht unfruchtbar sind, es sei denn, sie wenden eine angemessene Methode der Empfängnisverhütung an.
• Patienten, die in Teil B aufgenommen werden, müssen für die Fortsetzung der Therapie mit Abirateron/Prednison geeignet sein.