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Étude de VAL-083 chez des patients atteints de glioblastome MGMT non méthylé et naïf de bévacizumab dans le cadre adjuvant ou récurrent

20 novembre 2023 mis à jour par: Kintara Therapeutics, Inc.

Étude de phase 2 du traitement VAL-083 pour le glioblastome MGMT non méthylé et naïf de bévacizumab dans le cadre adjuvant ou récurrent

Le but de cette étude de phase 2, à deux bras, axée sur les biomarqueurs, est de déterminer si le traitement du glioblastome non méthylé O-6-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) avec VAL-083 améliore la survie globale (OS), par rapport au contrôle historique, chez le cadre adjuvant ou récurrent.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le GBM récurrent est caractérisé par un pronostic sombre, avec une survie globale médiane de 6,9 ​​mois. Bien qu'une norme de soins soit établie pour le traitement initial du GBM - radiothérapie avec chimiothérapie concomitante et adjuvante au témozolomide - la gestion de la maladie récurrente (NCCN, 2014) reste sous-optimale. Les options de traitement comprennent la chirurgie répétée, la réirradiation ou la chimiothérapie (y compris les thérapies ciblées expérimentales, les agents biologiques et les immunothérapies). Seule une minorité de patients répond à ces traitements, et les bénéfices qui en résultent en termes de survie sans progression et de survie globale sont de l'ordre de quelques semaines à quelques mois.

Le pronostic et la réponse au traitement sont connus pour être meilleurs chez les patients porteurs d'un gène promoteur MGMT méthylé. Le silençage épigénétique de MGMT par la méthylation du promoteur est un facteur important dans la prédiction des résultats pour les patients atteints de GBM traités par le témozolomide. Environ 66 % des tumeurs GBM sont MGMT non méthylées (expression élevée de MGMT), qui, par un mécanisme de réparation MGMT, confère une résistance au témozolomide, le traitement chimiothérapeutique standard du GBM.

VAL-083, Dianhydrogalactitol (DAG), contrairement au témozolomide, s'est avéré actif indépendamment des mécanismes de résistance au MGMT, in vitro. Ainsi, il peut fournir une option de traitement pour les patients qui sont considérés comme susceptibles de mal répondre au témozolomide.

Il s'agit d'une étude non comparative, à deux bras, basée sur des biomarqueurs avec VAL-083 chez des patients GBM avec une maladie récurrente (groupe 1) ou des patients GBM nouvellement diagnostiqués nécessitant un traitement d'entretien après une chimioradiothérapie avec le témozolomide (groupe 2).

Groupe 1 : Un total de jusqu'à 83 patients atteints de GBM récurrent/progressif seront inscrits. Cela comprendra 35 patients traités à 40 mg/m2 et jusqu'à 48 patients traités à 30 mg/m2.

Groupe 2 : jusqu'à 36 patients supplémentaires nouvellement diagnostiqués avec un GBM qui ont terminé un traitement de chimioradiothérapie avec le témozolomide et n'ont reçu aucun témozolomide d'entretien ultérieur seront inscrits.

Les patients éligibles recevront VAL-083 IV les jours 1, 2 et 3, jusqu'à 12 cycles de traitement de 21 jours ou jusqu'à ce qu'ils remplissent l'un des critères d'arrêt de l'étude (progression de la maladie, décès, toxicités intolérables, jugement de l'investigateur, ou retrait de consentement). L'état de la maladie sera évalué par une évaluation clinique et IRM tous les deux cycles de 21 jours, pendant que le patient reçoit le traitement VAL-083, puis environ tous les 42 ± 7 jours tout en restant à l'étude. La charge des symptômes sera évaluée à l'aide du MD Anderson Symptom Inventory-Brain Tumor (MDASI-BT) rempli par les patients au départ et au moment de chaque évaluation d'imagerie.

Les antécédents médicaux d'intervalle, les examens physiques ciblés, les évaluations neurologiques, les numérations globulaires complètes et d'autres évaluations de laboratoire et de sécurité seront effectués environ tous les 21 jours. Des échantillons de sang seront prélevés au cycle 1 Jour 1 pré-dose, 15 ± 5 min, 30 ± 5 min, 60 ± 10 min, 120 ± 10 min, 240 ± 15 min et 360 ± 15 min après la fin de la perfusion iv de VAL-083 pour déterminer le profil pharmacocinétique et la relation dose-exposition de VAL-083.

La toxicité sera évaluée et documentée à l'aide de la version 4 du NCI CTCAE.

Cette étude prendra environ 36 mois pour s'inscrire.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

119

Phase

  • Phase 2

Accès étendu

Plus disponible en dehors de l'essai clinique. Voir enregistrement d'accès étendu.

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères généraux d'inclusion :

  • Le patient doit volontairement donner son consentement écrit après avoir été informé de la procédure à suivre, de la nature expérimentale de la thérapie, des alternatives, des avantages potentiels, des effets secondaires, des risques et des désagréments.
  • Les patients doivent avoir ≥ 18 ans.
  • Les patients doivent avoir un diagnostic initial confirmé histologiquement de gliome malin intracrânien primaire de grade IV de l'OMS (glioblastome).
  • Les patients doivent avoir un statut GBM MGMT préliminaire (la tumeur doit être un promoteur MGMT non méthylé) déterminé avant l'entrée à l'étude. Si le statut MGMT initial est déterminé comme étant "non méthylé", par une institution extérieure, le patient peut être inscrit et commencer le traitement. Cependant, le statut MGMT doit être retesté après l'inscription par le laboratoire central de test certifié CLIA au MD Anderson.
  • Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky (KPS) > 60 % (c'est-à-dire 70, 80, 90 ou 100).
  • Une récupération adéquate de toutes les interventions chirurgicales récentes est nécessaire. Au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis le moment de toute intervention chirurgicale majeure, y compris la craniotomie/résection tumorale. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à la chirurgie jusqu'au grade 1 ou moins.
  • Une thérapie antérieure avec un couteau gamma ou un autre rayonnement focal à haute dose est autorisée, mais au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis le moment du traitement, et le patient doit avoir une documentation histologique ultérieure de la récidive, à moins que la récurrence ne soit une nouvelle lésion en dehors de la zone irradiée. champ.
  • Les patients ayant déjà reçu un traitement par thérapie thermique induite par laser (LITT) sont autorisés, mais au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis le dernier LITT, avec récupération de toutes les toxicités liées à la LITT au grade 1 ou moins et documentation histologique ultérieure de la récidive
  • Les patients doivent être au moins 4 semaines après la dernière dose de chimiothérapie.
  • Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement jusqu'au grade 1 ou moins.
  • S'ils reçoivent des corticostéroïdes, les patients doivent recevoir une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant ≥ 5 jours avant l'IRM initiale.
  • Les patients doivent avoir une espérance de vie prévue d'au moins 12 semaines.
  • Les patients doivent avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes.
  • Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire et accessibles pour un suivi après la fin du traitement.
  • Si le patient a utilisé l'appareil Optune™, il sera interrompu avant de commencer le traitement avec l'un ou l'autre des médicaments à l'étude, et selon les critères d'inclusion énumérés ci-dessus, le patient doit avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement jusqu'au grade 1 ou moins.
  • Restrictions de grossesse - Les femmes en âge de procréer doivent avoir un B-HCG négatif documenté dans les 7 jours précédant l'enregistrement

Critères d'inclusion spécifiques au groupe - GBM récurrent (groupe 1) :

  • Les patients doivent avoir une maladie récurrente dont la pathologie diagnostique initiale a confirmé le glioblastome n'aura pas besoin de re-biopsie. Alternativement, les patients ayant des antécédents de gliome intracrânien de bas grade ou de gliome anaplasique seront éligibles, si l'évaluation histologique démontre une transformation en GBM (premier diagnostic de GBM secondaire).
  • Les patients doivent présenter des preuves radiographiques de GBM récurrent/progressif après un traitement antérieur (biopsie ou résection et chimioradiothérapie) ; 1ère récidive de GBM uniquement, selon les critères RANO. La transformation histologiquement documentée d'un gliome de grade inférieur sera considérée comme une première récidive.
  • Les patients doivent être à plus de 12 semaines de la radiothérapie, afin de minimiser le risque de modifications IRM liées au traitement (pseudoprogression) qui pourraient être diagnostiquées à tort comme une véritable progression de la maladie, à moins que le patient ne remplisse les critères de progression précoce de la maladie par RANO.
  • Les patients doivent avoir été préalablement traités pour un GBM avec du témozolomide et une radiothérapie concomitants suivis d'une chimiothérapie adjuvante au témozolomide.
  • Les patients doivent avoir au moins 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) depuis la dernière dose de médicaments anticancéreux expérimentaux antérieurs.

Critères d'inclusion spécifiques au groupe - GBM nouvellement diagnostiqué nécessitant un traitement d'entretien (groupe 2)

  • Les patients ne doivent pas avoir une maladie récurrente.
  • Les patients doivent être < 6 semaines entre la radiothérapie et le début du traitement avec VAL-083.
  • Les patients doivent avoir été préalablement traités pour un GBM avec du témozolomide et une radiothérapie concomitants, et n'avoir reçu aucune chimiothérapie d'entretien ultérieure au témozolomide.
  • Aucun agent d'investigation préalable.

Critère d'exclusion:

  • Dans les 12 semaines suivant la chimioradiothérapie, à moins que le patient ne remplisse les critères de maladie progressive précoce selon RANO, pour le groupe 1 ; et, plus de 6 semaines après la chimioradiothérapie pour le groupe 2.
  • Réception d'agents expérimentaux dans les 5 demi-vies de la dernière dose d'agent expérimental.
  • Utilisation simultanée d'autres agents expérimentaux ou d'un dispositif Optune™
  • Traitement antérieur par la lomustine.
  • Traitement antérieur par bevacizumab.
  • Antécédents actuels de tumeur autre que le diagnostic d'entrée. Les patients avec des cancers antérieurs traités et guéris avec une thérapie locale seule peuvent être considérés avec l'approbation du commanditaire.
  • Preuve de propagation leptoméningée de la maladie.
  • Nécessité d'une intervention palliative urgente (par exemple, hernie imminente).
  • Maladie intercurrente grave, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie systémique instable, y compris une infection en cours ou active, une hypertension non contrôlée, une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
  • Patients présentant une sensibilité connue à l'un des produits à administrer pendant le traitement.
  • Patients incapables de subir une IRM du cerveau.
  • Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer ou les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: VAL-083, Dianahydrogalactitol (Groupe 1)
Patients atteints de GBM récurrent/progressif
Médicament: VAL-083, dianhydrogalactitol
Le schéma posologique pour les patients sera le VAL-083 (30 mg/m2) administré IV pendant 3 jours consécutifs au début de chaque cycle de 21 jours. Les patients continueront à recevoir VAL 083, jusqu'à 12 cycles de traitement de 21 jours ou jusqu'à ce qu'ils remplissent l'un des critères d'arrêt de l'étude.
Expérimental: VAL-083, Dianahydrogalactitol (Groupe 2)
Patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqués qui ont terminé un traitement de chimioradiothérapie avec le témozolomide et n'ont reçu aucun témozolomide d'entretien ultérieur
Médicament: VAL-083, dianhydrogalactitol
Le schéma posologique pour les patients sera le VAL-083 (30 mg/m2) administré IV pendant 3 jours consécutifs au début de chaque cycle de 21 jours. Les patients continueront à recevoir VAL 083, jusqu'à 12 cycles de traitement de 21 jours ou jusqu'à ce qu'ils remplissent l'un des critères d'arrêt de l'étude.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
La survie globale
Délai: Tous les 30 jours à partir de la randomisation jusqu'au décès du patient
Durée entre le début du traitement (Jour 1) et le décès du patient
Tous les 30 jours à partir de la randomisation jusqu'au décès du patient

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Estimer la survie sans progression
Délai: Tous les 30 jours à partir de la randomisation jusqu'à la progression de la maladie ou le décès du patient, selon la première éventualité
Délai entre le début du traitement (jour 1) et la première occurrence de progression ou de décès du patient, selon la première éventualité
Tous les 30 jours à partir de la randomisation jusqu'à la progression de la maladie ou le décès du patient, selon la première éventualité
Estimation de la médiane de survie sans progression
Délai: Tous les 30 jours à partir de la randomisation jusqu'à la progression de la maladie ou le décès du patient, selon la première éventualité
La durée médiane entre le début du traitement (jour 1) et la première occurrence de progression ou de décès du patient, selon la première éventualité
Tous les 30 jours à partir de la randomisation jusqu'à la progression de la maladie ou le décès du patient, selon la première éventualité
Estimation de la survie globale médiane
Délai: Tous les 30 jours à partir de la randomisation jusqu'au décès du patient
La durée médiane entre le début du traitement (Jour 1) et le décès du patient
Tous les 30 jours à partir de la randomisation jusqu'au décès du patient
Estimer le taux de réponse global
Délai: Tous les 42 jours, de la randomisation à l'obtention d'une réponse complète (RC) ou d'une réponse partielle (RP)
Nombre total de réponses tumorales complètes (RC) ou de réponses partielles (RP) déterminées par évaluation IRM
Tous les 42 jours, de la randomisation à l'obtention d'une réponse complète (RC) ou d'une réponse partielle (RP)
Estimer la durée de la réponse
Délai: Tous les 42 jours à partir de la première occurrence d'une réponse objective documentée jusqu'au moment de la rechute ou du décès du patient
Durée pendant laquelle la tumeur continue de démontrer une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) via l'évaluation par IRM
Tous les 42 jours à partir de la première occurrence d'une réponse objective documentée jusqu'au moment de la rechute ou du décès du patient
Évaluation de la sécurité du VAL-083 chez les patients
Délai: De la randomisation jusqu'à 28 jours après le dernier traitement à l'étude
Confirmer l'innocuité et la tolérabilité du VAL-083 à l'aide du NCI CTCAE v.4 pour évaluer les événements indésirables
De la randomisation jusqu'à 28 jours après le dernier traitement à l'étude
Pharmacocinétique plasmatique
Délai: Cycle 1 Jour 1 avant la dose, 15 ± 5 min, 30 ± 5 min, 60 ± 10 min, 120 ± 10 min, 240 ± 15 min et 360 ± 15 min après la fin de la perfusion iv de VAL-083
Profil pharmacocinétique et relation dose-exposition du VAL-083
Cycle 1 Jour 1 avant la dose, 15 ± 5 min, 30 ± 5 min, 60 ± 10 min, 120 ± 10 min, 240 ± 15 min et 360 ± 15 min après la fin de la perfusion iv de VAL-083
Évaluation de la qualité de vie des patients
Délai: Tous les 42 jours depuis la randomisation jusqu'à la progression de la maladie
Module d'inventaire des symptômes de MD Anderson - Tumeur cérébrale (MDASI-BT)
Tous les 42 jours depuis la randomisation jusqu'à la progression de la maladie

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Kintara Therapeutics, Inc.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Barbara O'Brien, M.D., University of Texas, MDAnderson Cancer Center, Houston, Texas, USA 77030

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 janvier 2017

Achèvement primaire (Estimé)

30 décembre 2023

Achèvement de l'étude (Estimé)

30 mars 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 mars 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 mars 2016

Première publication (Estimé)

24 mars 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

22 novembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

20 novembre 2023

Dernière vérification

1 novembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • DLM-16-001

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

Le rapport d'étude clinique pour cet essai sera préparé et fourni à la U.S. F.D.A. tel que requis par les exigences réglementaires applicables. Chaque investigateur participant à l'essai recevra une copie des données de son patient saisies dans la base de données électronique de cet essai.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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