Olaparib à maintenance multiple après récidive de la maladie chez les participantes atteintes d'un cancer séreux de l'ovaire de haut grade BRCAm sensible au platine (MOLTO)

Critère d'intégration:

1. Cancer évolutif et mesurable de l'ovaire séreux ou endométrioïde de haut grade, cancer des trompes de Fallope ou cancer péritonéal primitif

   • Les participants qui n'ont pas été traités auparavant avec un inhibiteur de PARP seront traités avec deux cycles d'entretien d'olaparib.
   • Les participants, qui ont reçu un cours d'olaparib d'entretien avant l'entrée dans l'essai, ne recevront qu'un seul cours supplémentaire de traitement.
2. 18 ans ou plus
3. Maladie mesurable par RECIST 1.1
4. Statut de performance ECOG 0-2 et espérance de vie de plus de 12 semaines
5. Fonction hématologique adéquate : Hb ≥ 10,0 g/l, Neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l, Plaquettes ≥ 100 x 109/l ; coagulation : INR < 1,4 (sauf anticoagulation thérapeutique) et/ou rapport APPT < 1,4
6. Fonction hépatique adéquate : bilirubine ≤ 1,5 x LSN, transaminases (ALT et AST) ≤ 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN
7. Fonction rénale adéquate définie comme GFR ≥ 51 ml/min
8. Consentement écrit et éclairé incluant la recherche génétique sur des tissus dérivés de biopsies.
9. Mutation germinale pathogène du gène BRCA-1 ou -2
10. Capacité à avaler des médicaments oraux (comprimés).

Critère d'exclusion:

1. Maladie médicale concomitante qui aurait un impact sur le respect du protocole, y compris MDS/AML
2. Métastases cérébrales incontrôlées ou convulsions. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire.
3. Positivité connue pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH.
4. ECG de repos avec QTc > 470 msec sur 2 points de temps ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long
5. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
6. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
7. Un autre cancer, qui a été actif au cours des 5 années précédentes, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus et d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité de manière adéquate et d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde et aucun signe de récidive d'une autre tumeur maligne.
8. Les participantes qui sont en mesure de devenir enceintes (ou qui sont déjà enceintes ou qui allaitent), sauf si les conditions suivantes s'appliquent : Celles qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces (orale, injectable ou hormonale implantée). contraception et préservatif, avoir un dispositif intra-utérin et un préservatif, un diaphragme avec gel spermicide et préservatif) pendant quatre semaines avant d'entrer dans l'essai, pendant l'essai et pendant un mois après sont considérés comme éligibles. Alternativement, si le participant peut s'abstenir de rapports sexuels pendant le même intervalle, il est alors éligible pour participer.
9. Les participants qui prévoient de recevoir du bevacizumab d'entretien.
10. Les participants seront exclus si les effets secondaires des traitements antérieurs ne se sont pas résolus au grade I ou moins, à l'exception de l'alopécie ou de la neurotoxicité de grade 2 qui est considérée comme liée à la chimiothérapie cytotoxique.
11. Radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 28 jours précédant le cycle 1 jour 1 de la chimiothérapie à base de platine.
12. Thérapie anticancéreuse concomitante supplémentaire.
13. Causes de malabsorption, par ex. une diarrhée incontrôlée ou une stomie mal contrôlée n'est pas autorisée.
14. Les participants qui ont des contre-indications aux inhibiteurs du VEGF ne seront pas éligibles pour recevoir le cédiranib (deuxième traitement). Ces contre-indications incluent des antécédents concomitants ou antérieurs de fistule maligne, une hypertension non contrôlée, une thrombose artérielle récente (accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde) au cours des 6 derniers mois, des participants à risque de perforation intestinale, une protéinurie supérieure à 2 g/24 heures ou une antécédent de leucoencéphalopathie postérieure réversible associée aux inhibiteurs du VEGF.
15. Tout participant qui participe à un autre essai clinique interventionnel dans les 30 jours ou 5 vies avant la signature du consentement. La participation à un essai observationnel serait acceptable.