- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02855697
Olaparib multi-manutenzione dopo la recidiva della malattia nelle partecipanti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado BRCAm sensibile al platino (MOLTO)
Fattibilità a braccio singolo di Olaparib a mantenimento multiplo dopo la recidiva della malattia nelle partecipanti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado BRCAm sensibile al platino
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il carcinoma ovarico epiteliale si presenta nella maggior parte dei partecipanti in una fase avanzata quando la chirurgia curativa non è possibile a causa di estese metastasi pelviche, addominali o distanti. La chirurgia immediata o ritardata combinata con la chemioterapia a base di platino sono gli standard di cura, ma anche con tecniche citoriduttive chirurgiche complete e la prescrizione della chemioterapia combinata a base di platino, il tasso di sopravvivenza a 5 anni rimane di circa il 35%.
Circa il 50% dei tumori ovarici presenta difetti nelle risorse umane. Difetti nel percorso possono insorgere come risultato di eventi genomici o epigenetici in uno qualsiasi dei 33 geni.
Gli studi clinici di fase I e II con PARPi, olaparib, hanno mostrato risultati promettenti nell'EOC ricorrente mutato BRCA (BRCAm) e in una percentuale di partecipanti HGSOC con BRCA germinale wild type (BRCA wt). Inoltre, il profilo di tossicità favorevole di olaparib ha spinto all'uso a lungo termine di PARPi come strategia di mantenimento. I risultati di uno studio clinico randomizzato di fase II controllato con placebo sulla terapia di mantenimento con olaparib hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e del tempo alla progressione nei partecipanti con HGSOC6 platino sensibile ricorrente. Dati recenti hanno confermato che l'aumento della PFS mediana è più marcato nei partecipanti BRCAm che hanno ricevuto olaparib come trattamento di mantenimento rispetto ai partecipanti BRCAm che hanno ricevuto il trattamento placebo (rispettivamente 11,2 vs 4,3 mesi; HR, 0,18; 95% CI, 0,11-0,31; p<0,00001). Questi studi sono stati condotti con la formulazione in capsule originale di olaparib alla dose di 400 mg bd.
Razionale di questo studio Il miglioramento della PFS con olaparib di mantenimento nei partecipanti con mutazione BRCA germinale (g-BRCAm), sebbene particolarmente sorprendente, non si è tradotto in un miglioramento della sopravvivenza globale, presumibilmente perché la successiva terapia di salvataggio oscura questo effetto. I dati emergenti indicano che una percentuale significativa dei partecipanti a BRCAm HGSOC mantiene la sensibilità agli agenti a base di platino o ad altre chemioterapie dopo la progressione con olaparib. Pertanto è appropriato offrire un'ulteriore terapia contenente platino ai partecipanti la cui malattia progredisce più di 6 mesi dopo la precedente terapia con platino. In coloro la cui malattia trae beneficio da un'ulteriore chemioterapia a base di platino, un ulteriore ciclo di olaparib potrebbe consolidare i guadagni del primo ciclo di olaparib, migliorando la PFS al punto che aumenta anche la OS. Tuttavia, ad oggi nessuno studio ha testato la fattibilità di trattamenti successivi con 2 o più cicli di mantenimento con olaparib e questo problema verrà affrontato qui, nei partecipanti che presentano un difetto di BRCA della linea germinale e la cui malattia si è ripresentata e che è almeno stabilizzata dalla successiva chemioterapia a base di platino.
I test funzionali rimangono il test gold standard per lo stato delle risorse umane e hanno una maggiore accuratezza predittiva rispetto ai test non funzionali. Il saggio funzionale Rad51 prevede il riconoscimento del completamento dell'HR mediante la formazione di fuochi Rad51 in cellule vitali che hanno subito danni al DNA, riconosciuti dalla formazione del fuoco γH2AX. Il test è robusto e riproducibile ma richiede cellule vitali derivate da ascite partecipante o depositi di tumore solido.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Prima fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Manchester, Regno Unito, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Carcinoma ovarico progressivo, misurabile sieroso o endometrioide, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario
- I partecipanti che non sono stati trattati in precedenza con l'inibitore di PARP saranno trattati con due cicli di mantenimento di olaparib.
- I partecipanti, che hanno ricevuto un ciclo di mantenimento di olaparib prima dell'ingresso nella sperimentazione, riceveranno solo un ulteriore ciclo di trattamento.
- A partire dai 18 anni
- Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
- Performance status ECOG 0-2 e aspettativa di vita superiore a 12 settimane
- Funzione ematologica adeguata: Hb ≥ 10,0 g/l, Neutrofili ≥ 1,5 x 109/l, Piastrine ≥ 100 x 109/l; coagulazione: INR <1,4 (a meno che non sia terapeuticamente anticoagulato) e/o rapporto APPT <1,4
- Funzionalità epatica adeguata: bilirubina ≤1,5 x ULN, transaminasi (ALT e AST) ≤2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN
- Funzionalità renale adeguata definita come GFR ≥ 51 ml/min
- Consenso scritto e informato che include la ricerca genetica su tessuto derivato da biopsie.
- Mutazione patogena del gene BRCA-1 o -2 della linea germinale
- Capacità di deglutire farmaci per via orale (compresse).
Criteri di esclusione:
- Malattia medica concomitante che avrebbe un impatto sulla conformità al protocollo, inclusa MDS/AML
- Metastasi o convulsioni cerebrali incontrollate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali.
- Positività nota per Hep B, Hep C o HIV.
- ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo
- L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
- L'uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
- Un altro tumore, che è stato attivo nei 5 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina sottoposto a biopsia conica adeguatamente trattato e del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle e nessuna evidenza di recidiva di altri tumori maligni.
- Partecipanti di sesso femminile in grado di iniziare una gravidanza (o che sono già in gravidanza o in allattamento) a meno che non si applichi quanto segue: Coloro che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e accettano di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci (ormonale orale, iniettato o impiantato contraccezione e preservativo, hanno un dispositivo intrauterino e preservativo, diaframma con gel spermicida e preservativo) per quattro settimane prima di entrare nella sperimentazione, durante la sperimentazione e per un mese dopo sono considerati idonei. In alternativa, se il partecipante può astenersi dal rapporto sessuale per lo stesso intervallo, allora può partecipare.
- - Partecipanti che stanno pianificando di ricevere bevacizumab di mantenimento.
- I partecipanti saranno esclusi se gli effetti collaterali dei trattamenti precedenti non si sono risolti al grado I o inferiore, ad eccezione dell'alopecia o della neurotossicità di grado 2 che è considerata correlata alla chemioterapia citotossica.
- Radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione tumorale entro 28 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 della chemioterapia contenente platino.
- Ulteriore terapia anticancro concomitante.
- Cause di malassorbimento, ad es. la diarrea incontrollata o la stomia scarsamente controllata non sono consentite.
- I partecipanti che hanno controindicazioni agli inibitori VEGF non saranno idonei a ricevere cediranib (secondo trattamento). Queste controindicazioni includono anamnesi concomitante o pregressa di fistola maligna, ipertensione incontrollata, trombosi arteriosa recente (accidente cerebrovascolare o infarto del miocardio) negli ultimi 6 mesi, partecipanti a rischio di perforazione intestinale, proteinuria superiore a 2 g/24 ore o storia pregressa di leucoencefalopatia posteriore reversibile associata all'inibitore del VEGF.
- Qualsiasi partecipante che partecipa a un'altra sperimentazione clinica interventistica entro 30 giorni o 5 vite prima della firma del consenso. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
SPERIMENTALE: Olaparib +/- cediranib
Ai pazienti vengono somministrati due cicli di mantenimento di olaparib dopo la chemioterapia.
È possibile che i pazienti assumano cediranib durante il secondo ciclo di olaparib se raccomandato come da protocollo.
|
300 mg assunti due volte al giorno, equivalenti a una dose giornaliera totale di 600 mg
Altri nomi:
Per questo studio è stata selezionata una dose di 20 mg di cediranib
Altri nomi:
1 o 2 due cicli di chemioterapia a base di platino somministrati a seconda del punto di ingresso dello studio.
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Determinare la fattibilità della somministrazione di un secondo ciclo di mantenimento con olaparib per più di 6 mesi (26 settimane) a partecipanti con HGS/EOC platino-sensibili ricorrenti che sono stati precedentemente trattati con olaparib.
Lasso di tempo: 6 mesi dopo che l'ultimo paziente ha iniziato il secondo ciclo di olaparib
|
La percentuale di partecipanti che rimangono in olaparib per più di 6 mesi (26 settimane) nel secondo ciclo di mantenimento con olaparib.
|
6 mesi dopo che l'ultimo paziente ha iniziato il secondo ciclo di olaparib
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Impatto del trattamento multi-manutenzione con olaparib in tempo per la prima terapia successiva (TFST) nei partecipanti con BRCAm HGS/EOC ricorrente sensibile al platino.
Lasso di tempo: 6 mesi dopo l'ultimo evento
|
Gli endpoint secondari includeranno il tempo alla prima chemioterapia successiva (TFST), che è definito come l'intervallo dall'ultimo giorno dell'ultimo ciclo di un precedente regime di chemioterapia al primo giorno del primo ciclo del regime successivo per ciascun ciclo di chemioterapia , dopo il primo ciclo di olaparib.
|
6 mesi dopo l'ultimo evento
|
Impatto del trattamento multi-manutenzione con olaparib in tempo per la seconda terapia successiva (TSST) nei partecipanti con BRCAm HGS/EOC ricorrente sensibile al platino.
Lasso di tempo: 6 mesi dopo l'ultimo evento
|
Gli endpoint secondari includeranno il tempo alla seconda chemioterapia successiva (TSST), che è definito come l'intervallo dall'ultimo giorno dell'ultimo ciclo di un precedente regime di chemioterapia al primo giorno del primo ciclo del regime successivo per ogni ciclo di chemioterapia , dopo il secondo corso di olaparib.
|
6 mesi dopo l'ultimo evento
|
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) per ciascun ciclo di chemioterapia seguito da olaparib
Lasso di tempo: 6 mesi dopo l'ultimo evento
|
Gli endpoint secondari includeranno la PFS per ogni ciclo di chemioterapia, seguito da olaparib.
|
6 mesi dopo l'ultimo evento
|
Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Valutare la fattibilità di ottenere biopsie di tessuto fresco prima di ogni ciclo di chemioterapia con platino, laddove l'intenzione è di mantenere il beneficio clinico indotto dal platino con olaparib.
Lasso di tempo: 6 mesi dopo che l'ultimo paziente ha iniziato il secondo ciclo di olaparib.
|
La proporzione di biopsie ricevute rispetto al numero totale di pazienti che iniziano ogni ciclo di chemioterapia a base di platino.
|
6 mesi dopo che l'ultimo paziente ha iniziato il secondo ciclo di olaparib.
|
Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Gordon Jayson, MD, Prof., The Christie National Health Service (NHS) Foundation Trust
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (EFFETTIVO)
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Neoplasie urogenitali
- Neoplasie per sede
- Carcinoma
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Neoplasie genitali, femmina
- Malattie del sistema endocrino
- Attributi della malattia
- Malattie ovariche
- Malattie annessiali
- Disturbi gonadici
- Neoplasie delle ghiandole endocrine
- Ricorrenza
- Neoplasie ovariche
- Carcinoma, epiteliale ovarico
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Agenti antineoplastici
- Inibitori della chinasi proteica
- Inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi
- Olaparib
- Cediranib
Altri numeri di identificazione dello studio
- 15_DOG01_142
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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