Tavo et Pembrolizumab chez les patients atteints d'un mélanome de stade III/IV progressant sous traitement par Pembrolizumab ou Nivolumab (Keynote-695)

Critère d'intégration:

Pour pouvoir participer à cette étude, le sujet doit répondre à toutes les conditions suivantes :

Toutes les cohortes :

1. Mélanome pathologiquement documenté non résécable, version 8 de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), stade III ou IV. Les sujets doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique confirmé de mélanome non résécable avec une maladie progressive localement avancée ou métastatique.

2. Les sujets doivent être réfractaires aux anticorps monoclonaux (mAb) anti-PD-1 (pembrolizumab ou nivolumab en monothérapie ou en association avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle approuvés ou des thérapies ciblées selon leur étiquette approuvée) et les sujets doivent répondre à tous les critères suivants :

   1. A reçu un traitement de mAb anti-PD1 approuvé par la FDA (dosé selon l'étiquette du pays fournissant le site clinique) pendant au moins 12 semaines (par exemple, 4 administrations de pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines ou 2 administrations de pembrolizumab 400 mg toutes les 6 semaines).
   2. La progression de la maladie après mAb anti-PD-1 sera définie selon RECIST v1.1. La preuve initiale de la MP doit être confirmée par une deuxième évaluation, au moins 4 semaines à compter de la date de la première MP documentée, en l'absence de progression clinique rapide. Pour les cas de progression clinique rapide, les patients peuvent être autorisés à s'inscrire sans scanner de confirmation après discussion avec le promoteur. (Cette décision est prise par l'investigateur ; le commanditaire collectera les images numérisées pour une analyse rétrospective. Une fois la PD confirmée, la date initiale de documentation de la PD sera considérée comme la date de progression de la maladie).
   3. Progression documentée de la maladie dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1. Les sujets qui ont été retraités avec un mAb anti-PD-1 et les sujets qui étaient sous traitement d'entretien avec un mAb anti-PD-1 seront autorisés à entrer dans l'étude tant qu'il y a une PD documentée dans les 12 semaines suivant la dernière date de traitement (avec AcM anti-PD-1).

   Remarque : la thérapie combinée anti-PD-1 est acceptable en tant que dernier traitement antérieur et peut inclure une thérapie combinée d'anticorps anti-PD-1 anti-CTLA4 et des combinaisons anti-PD-1 avec une thérapie expérimentale ou injectable.

   Cohorte 2 :

3. Les sujets doivent avoir reçu de l'ipilimumab seul ou en association avec du nivolumab (ou un autre agent) dans un délai d'environ 12 mois et doivent répondre aux critères suivants :

   1. Le sujet a reçu 4 doses d'ipilimumab (seul ou en association) ou a arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable lié au traitement, ou l'investigateur a déterminé que les risques d'une exposition ultérieure l'emportent sur les bénéfices.
   2. Les sujets présentant une progression clinique rapide après moins de 4 doses peuvent être admis après discussion avec le promoteur.

   Toutes les cohortes :

4. Résolution/amélioration des événements indésirables liés aux anticorps monoclonaux anti-PD-1 (y compris les EI liés au système immunitaire ; EIr) de retour au grade 0-1 et ≤ 10 mg/jour de prednisone (ou dose équivalente) pour les EIir pendant au moins 2 semaines avant le premier dose du médicament à l'étude :

   1. Aucun antécédent d'événements indésirables selon les critères de toxicité communs (CTCAE) EI de grade 4 provenant de l'AcM anti-PD-1.
   2. Aucun antécédent de grade CTCAE 3 nécessitant un traitement aux stéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou dose équivalente) pendant > 12 semaines ou de pneumonite de grade CTCAE 2, quel que soit le traitement aux stéroïdes. Aucun antécédent de pneumonite (non infectieuse) ou de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes, et aucune pneumonite ou maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
   3. Minimum de 4 semaines (période de sevrage) à partir de la dernière dose de mAb anti-PD-1
5. Le mélanome porteur de la mutation BRAF V600 aurait pu recevoir un traitement ciblé standard pour une maladie avancée ou métastatique (par exemple, inhibiteur de BRAF/MEK, seul ou en association) avant de s'inscrire à cette étude ; cependant, ils n'ont pas besoin d'avoir progressé sur ce traitement.
6. Âge ≥ 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
7. A un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG, recueilli dans les 7 jours suivant le traitement initial.

8. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST v1.1, avec au moins une lésion anatomiquement distincte. Au moins une lésion doit répondre à tous les critères de base suivants :

   1. Accessible pour l'électroporation ;
   2. Doit être mesuré avec précision dans au moins une dimension (le diamètre le plus long dans le plan de mesure doit être enregistré) Remarque : Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions
9. Démontrer un fonctionnement adéquat des organes. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant le début du traitement.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (pour le test de grossesse sérique ou urinaire, dans les 72 heures ou 24 heures, respectivement, avant de recevoir la première administration du médicament à l'étude). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

11. Pour les femmes en âge de procréer, doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate dès le premier jour du traitement à l'étude (ou 14 jours avant le début du traitement à l'étude pour la contraception orale) et pendant au moins 120 jours après le dernier jour du traitement à l'étude . Les méthodes acceptables comprennent la contraception hormonale (contraceptifs oraux

    - tant que dose stable, patch, implant et injection), dispositifs intra-utérins ou méthodes à double barrière (par exemple, diaphragme vaginal/éponge vaginale plus préservatif, ou préservatif plus gelée spermicide), abstinence sexuelle ou partenaire vasectomisé. Les femmes peuvent être chirurgicalement stériles ou au moins 1 an après les dernières menstruations. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

    Remarque : Le spermicide seul n'est pas considéré comme suffisant et ne sera pas accepté

12. Les sujets masculins doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate lorsqu'ils ont des relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer et s'abstiennent de faire un don de sperme pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 120 jours après le dernier jour d'administration du médicament à l'étude. : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
13. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et à suivre les instructions de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a une maladie qui convient à une thérapie locale administrée à des fins curatives.
2. Métastases du SNC cliniquement actives. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
3. Sujet avec un diagnostic de mélanome uvéal ou muqueux.
4. Les sujets présentant une tumeur maligne secondaire cliniquement instable ou non contrôlée qui progresse ou nécessitent un traitement actif sont exclus. De plus, les sujets qui ont eu une tumeur maligne secondaire qui s'est résolue au cours des 6 derniers mois sont également exclus.
5. Sujet ayant subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.

6. - Sujets ayant reçu un traitement intermédiaire après une progression confirmée du traitement anti-PD-1 ou du traitement combiné anti-PD-1, à l'exception des inhibiteurs de BRAF ou des combinaisons d'inhibiteurs de BRAF/MEK.

   Remarque : la thérapie combinée anti-PD-1 est acceptable en tant que dernier traitement antérieur et peut inclure une thérapie combinée d'anticorps anti-PD-1 anti-CTLA4 et des combinaisons anti-PD-1 avec une thérapie expérimentale ou injectable.

7. Les sujets qui ont reçu 4 lignes ou plus de traitement antérieur peuvent être autorisés à s'inscrire après discussion avec le moniteur médical.
8. Sujets porteurs de stimulateurs cardiaques ou de défibrillateurs électroniques.
9. Sujets ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH1/2). Sujets infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique.
10. - Sujets ayant des antécédents connus d'infections par l'hépatite B ou C ou connus pour être positifs pour l'ADN de l'antigène de l'hépatite B (AgHBs) ou du virus de l'hépatite B (VHB) ou actifs. Hépatite C active. L'hépatite C active est définie par un résultat positif connu d'anticorps anti-hépatite C et des résultats quantitatifs connus d'ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test.
11. - Le sujet a un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec le commanditaire.
12. Sujets ayant reçu une vaccination à virus vivant ou vivant atténué dans les 30 jours suivant la première dose de traitement. Remarque : L'administration de vaccins tués est autorisée. Les vaccins contre la grippe saisonnière et la COVID-19 qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés.
13. Le sujet présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
14. Le sujet a des antécédents de pneumonite (non infectieuse) ou de maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite ou une maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
15. - Le sujet a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer , de l'avis de l'enquêteur traitant.

16. Le sujet ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré, à l'exclusion de la thyroïde, de l'hyposurrénale et du diabète s'il est bien contrôlé.

    Remarque : les sujets atteints de neuropathie ≤Grade 2 ou d'alopécie ≤Grade 2 et d'hypopigmentation sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

    Remarque : Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles s'ils sont approuvés par le commanditaire.

    Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie > 30 Gy dans les 2 semaines suivant l'inscription, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la procédure et/ou de toute complication de l'intervention avant de commencer la thérapie combinée à l'étude.

17. Participation à une autre étude clinique d'un agent anticancéreux expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant le dépistage.

    Remarque : Les sujets participant à une étude d'observation ou de soins de soutien constituent une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude avec l'approbation du commanditaire.

    Remarque : Les sujets qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 30 jours après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

18. Le sujet a connu un trouble psychiatrique ou de toxicomanie qui interférerait avec la capacité du sujet à coopérer avec les exigences de l'étude.
19. Sujets qui sont enceintes ou qui allaitent ou qui prévoient de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.