Tavo i pembrolizumab u pacjentów z postępującym czerniakiem w stadium III/IV podczas leczenia pembrolizumabem lub niwolumabem (Keynote-695)

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjent musi spełniać wszystkie poniższe warunki:

Wszystkie kohorty:

1. Nieoperacyjny czerniak udokumentowany patologicznie, wersja 8 American Joint Committee on Cancer (AJCC), stadium III lub IV. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nieoperacyjnego czerniaka z postępującą lokalnie zaawansowaną chorobą lub chorobą z przerzutami.

2. Pacjenci muszą być oporni na przeciwciała monoklonalne (mAb) anty-PD-1 (pembrolizumab lub niwolumab w monoterapii lub w połączeniu z innymi zatwierdzonymi inhibitorami punktów kontrolnych lub terapiami celowanymi zgodnie z ich zatwierdzoną etykietą), a pacjenci muszą spełniać wszystkie następujące kryteria:

   1. Otrzymał leczenie zatwierdzonym przez FDA mAb anty-PD1 (dawkowanie zgodnie z etykietą kraju prowadzącego ośrodek kliniczny) przez co najmniej 12 tygodni (np. 4 podania 200 mg pembrolizumabu co 3 tygodnie lub 2 podania 400 mg pembrolizumabu co 6 tygodni).
   2. Postęp choroby po mAb anty-PD-1 zostanie zdefiniowany zgodnie z RECIST v1.1. Wstępne objawy PD należy potwierdzić w drugiej ocenie, nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD, w przypadku braku szybkiej progresji klinicznej. W przypadkach szybkiego postępu klinicznego, po omówieniu ze sponsorem, pacjenci mogą zostać włączeni do badania bez badania potwierdzającego. (Tego ustalenia dokonuje Badacz; Sponsor zbierze skany obrazowe do analizy retrospektywnej. Po potwierdzeniu PD początkowa data dokumentacji PD będzie uważana za datę progresji choroby).
   3. Udokumentowana progresja choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1. Pacjenci, którzy byli ponownie leczeni mAb anty-PD-1 i pacjenci, którzy byli podtrzymywani mAb anty-PD-1 będą mogli wziąć udział w badaniu, o ile udokumentowana jest PD w ciągu 12 tygodni od daty ostatniego leczenia (z mAb anty-PD-1).

   Uwaga: terapia skojarzona anty-PD-1 jest dopuszczalna jako ostatnia wcześniejsza terapia i może obejmować terapię skojarzoną przeciwciałami anty-PD-1 anty-CTLA4 i kombinacje anty-PD-1 z terapią badawczą lub w formie iniekcji.

   Kohorta 2:

3. Pacjenci musieli otrzymywać ipilimumab sam lub w skojarzeniu z niwolumabem (lub innym środkiem) w ciągu około 12 miesięcy i muszą spełniać następujące kryteria:

   1. Pacjent otrzymał 4 dawki ipilimumabu (w monoterapii lub w skojarzeniu) lub przerwał leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem lub badacz ustalił, że ryzyko dalszej ekspozycji przewyższa korzyści.
   2. Osoby z szybkim postępem klinicznym po podaniu mniej niż 4 dawek mogą zostać dopuszczone po omówieniu ze sponsorem.

   Wszystkie kohorty:

4. Ustąpienie/poprawa zdarzeń niepożądanych związanych z mAb anty-PD-1 (w tym zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego; irAE) z powrotem do stopnia 0-1 i ≤10 mg/dobę prednizonu (lub dawki równoważnej) w przypadku irAE przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym dawka badanego leku:

   1. Brak historii zdarzeń niepożądanych według wspólnych kryteriów toksyczności (CTCAE) irAE stopnia 4 z mAb anty-PD-1.
   2. Brak historii CTCAE stopnia 3 wymagającego leczenia steroidami (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki) przez >12 tygodni lub zapalenia płuc stopnia 2 CTCAE niezależnie od leczenia steroidami. Brak historii (niezakaźnego) zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów, oraz brak aktualnego zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.
   3. Minimum 4 tygodnie (okres wypłukiwania) od ostatniej dawki mAb anty-PD-1
5. czerniak z mutacją BRAF V600 mógł otrzymać standardową terapię ukierunkowaną na zaawansowaną lub przerzutową chorobę (np. inhibitor BRAF/MEK, sam lub w połączeniu) przed włączeniem do tego badania; jednak nie muszą mieć postępów w tym leczeniu.
6. Wiek ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
7. Ma stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG, zebranej w ciągu 7 dni od początkowego leczenia.

8. Mieć mierzalną chorobę opartą na RECIST v1.1, z co najmniej jedną anatomicznie odrębną zmianą. Co najmniej jedna zmiana musi spełniać wszystkie następujące kryteria wyjściowe:

   1. Dostępne dla elektroporacji;
   2. Muszą być dokładnie zmierzone w co najmniej jednym wymiarze (należy odnotować najdłuższą średnicę w płaszczyźnie pomiaru) Uwaga: Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za możliwe do zmierzenia, jeśli wykazano progresję takich zmian
9. Wykazać odpowiednią funkcję narządów. Wszystkie badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (test ciążowy z surowicy lub moczu odpowiednio w ciągu 72 godzin lub 24 godzin przed otrzymaniem pierwszego podania badanego leku). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

11. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym musi być gotowa do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji od pierwszego dnia badania (lub 14 dni przed rozpoczęciem badania w przypadku doustnej antykoncepcji) i przez co najmniej 120 dni po ostatnim dniu leczenia w ramach badania . Dopuszczalne metody obejmują antykoncepcję hormonalną (doustne środki antykoncepcyjne

    - tak długo, jak na stabilnej dawce, plastrze, implantie i zastrzyku), wkładek domacicznych lub metod podwójnej bariery (np. diafragma dopochwowa/gąbka dopochwowa plus prezerwatywa lub prezerwatywa plus galaretka plemnikobójcza), abstynencja seksualna lub partner po wazektomii. Kobiety mogą być chirurgicznie bezpłodne lub co najmniej 1 rok po ostatniej miesiączce. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

    Uwaga: sam środek plemnikobójczy nie jest uważany za wystarczający i nie będzie akceptowany

12. Mężczyźni muszą być chirurgicznie sterylni lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas stosunków seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym i powstrzymać się od dawstwa nasienia w okresie leczenia badanego leku i przez co najmniej 120 dni po ostatnim dniu podawania badanego leku. Uwaga : Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.
13. Zdolny i chętny do udzielenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania instrukcji dotyczących badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Podmiot ma chorobę, która jest odpowiednia do terapii miejscowej stosowanej z zamiarem wyleczenia.
2. Klinicznie czynne przerzuty do OUN. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Pacjent z rozpoznaniem czerniaka błony naczyniowej oka lub błony śluzowej.
4. Pacjenci z klinicznie niestabilnym lub niekontrolowanym wtórnym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, są wykluczeni. Ponadto wykluczeni są również pacjenci, u których wystąpił wtórny nowotwór złośliwy, który ustąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
5. Pacjent, który przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.

6. Pacjenci, u których zastosowano leczenie interwencyjne po potwierdzonej progresji podczas terapii anty-PD-1 lub terapii skojarzonej anty-PD-1, z wyjątkiem kombinacji inhibitorów BRAF lub kombinacji inhibitorów BRAF/MEK.

   Uwaga: terapia skojarzona anty-PD-1 jest dopuszczalna jako ostatnia wcześniejsza terapia i może obejmować terapię skojarzoną przeciwciałami anty-PD-1 anty-CTLA4 i kombinacje anty-PD-1 z terapią badawczą lub w formie iniekcji.

7. Pacjenci, którzy otrzymali 4 lub więcej linii wcześniejszej terapii, mogą zostać dopuszczeni do rejestracji po omówieniu z Monitorem Medycznym.
8. Osoby z elektronicznymi rozrusznikami serca lub defibrylatorami.
9. Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV1/2). Osoby zakażone wirusem HIV z historią mięsaka Kaposiego i/lub wieloośrodkowej choroby Castlemana.
10. Pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub u których stwierdzono DNA antygenu zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub aktywne. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C jest definiowane przez znany pozytywny wynik Hep C Ab i znane ilościowe wyniki HCV RNA przekraczające dolne granice wykrywalności testu
11. U osobnika zdiagnozowano niedobór odporności lub jest on poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji ze Sponsorem.
12. Osoby, które otrzymały szczepionkę zawierającą żywy wirus lub żywy atenuowany wirus w ciągu 30 dni od pierwszej dawki leczenia. Uwaga: Podawanie zabitych szczepionek jest dozwolone. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej i COVID-19, które nie zawierają żywych wirusów.
13. Pacjent ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
14. Pacjent ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecnie zapalenie płuc lub śródmiąższową chorobę płuc.
15. Uczestnik ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika w opinii prowadzącego badanie.

16. Pacjent nie wyzdrowiał (tj. ≤ stopień 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem, z wyłączeniem tarczycy, niedoczynności nadnerczy i cukrzycy, jeśli jest dobrze kontrolowany.

    Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤2 lub łysieniem i hipopigmentacją stopnia ≤2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

    Uwaga: Uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z układem hormonalnym stopnia ≤2, wymagające leczenia lub hormonalnej terapii hormonalnej, mogą się kwalifikować, jeśli zostaną zatwierdzone przez sponsora.

    Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację lub radioterapię >30 Gy w ciągu 2 tygodni od włączenia, musiał odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub jakichkolwiek komplikacjach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii skojarzonej w ramach badania.

17. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym badanego środka przeciwnowotworowego lub używanie eksperymentalnego urządzenia w ciągu 30 dni od badania przesiewowego.

    Uwaga: Osoby biorące udział w badaniu obserwacyjnym lub podtrzymującym stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania za zgodą Sponsora.

    Uwaga: Osoby, które weszły w fazę kontrolną badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęło 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego środka badanego.

18. Uczestnik ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać zdolność podmiotu do współpracy z wymaganiami badania.
19. Osoby, które są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.