Tavo és pembrolizumab a pembrolizumab- vagy nivolumab-kezelés során előrehaladó III/IV. stádiumú melanomában szenvedő betegeknél (Keynote-695)

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatban való részvételhez az alanynak meg kell felelnie az alábbiak mindegyikének:

Minden kohorsz:

1. Patológiailag dokumentált nem reszekálható melanoma, American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8-as verzió, III. vagy IV. Az alanyoknak szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük: nem reszekálható melanoma progresszív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegséggel.

2. Az alanyoknak ellenállónak kell lenniük az anti-PD-1 monoklonális antitestekkel (mAb) (pembrolizumab vagy nivolumab monoterápiaként vagy más jóváhagyott ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy célzott terápiákkal kombinálva, jóváhagyott címkéjük szerint), és az alanyoknak meg kell felelniük az alábbi kritériumok mindegyikének:

   1. Az FDA által jóváhagyott anti-PD1 mAb kezelésben részesült (a klinikai helyszínt biztosító ország címkéje szerint adagolva) legalább 12 hétig (pl. 4 q3w 200 mg pembrolizumab vagy 2 q6w 400 mg pembrolizumab adagolása).
   2. Az anti-PD-1 mAb utáni progresszív betegség meghatározása a RECIST v1.1 szerint történik. A PD kezdeti bizonyítékát gyors klinikai progresszió hiányában egy második értékeléssel kell megerősíteni, legalább 4 héttel az első dokumentált PD időpontjától számítva. Gyors klinikai progresszió esetén a betegek a szponzorral folytatott megbeszélést követően megerősítő szkennelés nélkül is jelentkezhetnek. (Ezt a döntést a nyomozó hozza meg; a szponzor képalkotó szkenneléseket gyűjt össze retrospektív elemzés céljából. A PD megerősítését követően a PD dokumentációjának kezdeti dátuma a betegség progressziójának dátuma).
   3. A betegség dokumentált progressziója az anti-PD-1 mAb utolsó adagját követő 12 héten belül. Azok az alanyok, akiket ismételten anti-PD-1 mAb-vel kezeltek, és azok az alanyok, akik anti-PD-1 mAb-vel karbantartó kezelésben részesültek, részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy az utolsó kezelés dátumától számított 12 héten belül dokumentált PD áll fenn (a anti-PD-1 mAb).

   Megjegyzés: Az anti-PD-1 kombinációs terápia elfogadható az utolsó előzetes kezelésként, és magában foglalhatja az anti-PD-1 anti-CTLA4 antitest kombinációs terápiát és az anti-PD-1 kombinációkat vizsgálati vagy injekciós terápiával.

   2. kohorsz:

3. Az alanyoknak körülbelül 12 hónapon belül ipilimumabot önmagában vagy nivolumabbal (vagy más szerrel) kombinációban kell kapniuk, és meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

   1. Az alany 4 adag ipilimumabot kapott (önmagában vagy kombinációban), vagy abbahagyta a kezelést a kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény miatt, vagy a vizsgáló megállapította, hogy a további expozíció kockázatai meghaladják az előnyöket.
   2. Kevesebb mint 4 adag után gyors klinikai progressziójú alanyok a szponzorral folytatott megbeszélést követően engedélyezhetők.

   Minden kohorsz:

4. Az anti-PD-1 mAb-vel kapcsolatos nemkívánatos események (beleértve az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos eseményeket; irAE-k) feloldása/javítása 0-1. fokozatig és ≤10 mg/nap prednizon (vagy azzal egyenértékű dózis) az irAE-k esetében legalább 2 hétig az első esemény előtt a vizsgált gyógyszer adagja:

   1. Nincsenek közös toxicitási kritériumokra vonatkozó nemkívánatos események (CTCAE) Az anti-PD-1 mAb 4. fokozatú irAE-ei.
   2. Az anamnézisben nem szerepelt olyan CTCAE 3. fokozatú tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelne (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózis) >12 hétig, vagy CTCAE 2. fokozatú tüdőgyulladás, függetlenül a szteroid kezeléstől. A kórelőzményben nem szerepelt (nem fertőző) tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, és nincs jelenlegi tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség.
   3. Legalább 4 hét (kimosási időszak) az anti-PD-1 mAb utolsó adagjától számítva
5. A BRAF V600 mutáció-pozitív melanoma megkaphatta volna az előrehaladott vagy metasztatikus betegség standard ellátási célzott terápiáját (pl. BRAF/MEK inhibitor, önmagában vagy kombinációban), mielőtt ebbe a vizsgálatba bevonták volna; azonban nem szükséges, hogy előrehaladjanak ezen a kezelésen.
6. Életkor ≥ 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
7. Az ECOG Performance Scale teljesítményállapota 0 vagy 1, az első kezelést követő 7 napon belül begyűjtve.

8. Mérhető betegsége van a RECIST v1.1 alapján, legalább egy anatómiailag elkülönülő elváltozással. Legalább egy elváltozásnak meg kell felelnie az összes alábbi alapfeltételnek:

   1. Hozzáférhető elektroporációhoz;
   2. Legalább egy dimenzióban pontosan meg kell mérni (a mérési síkban a leghosszabb átmérőt kell rögzíteni). Megjegyzés: A korábban besugárzott területen lévő daganatos elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták
9. Mutassa be a megfelelő szervműködést. Minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 10 napon belül.
10. A fogamzóképes nőknél negatív terhességi tesztet kell végezni (szérum vagy vizelet terhességi tesztje esetén 72 órán belül, illetve 24 órán belül, az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

11. Fogamzóképes korban lévő nőknek hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálati kezelés első napjától (vagy az orális fogamzásgátlásra irányuló vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 nappal) és a vizsgálati kezelés utolsó napját követő legalább 120 napig . Az elfogadható módszerek közé tartozik a hormonális fogamzásgátlás (orális fogamzásgátlók

    - mindaddig, amíg stabil adag, tapasz, implantátum és injekció), méhen belüli eszközök vagy kettős gát módszerek (pl. hüvelyi rekeszizom/hüvelyszivacs plusz óvszer, vagy óvszer plusz spermicid zselé), szexuális absztinencia vagy vazektomizált partner. A nők műtétileg sterilek lehetnek, vagy legalább 1 évvel az utolsó menstruáció után. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

    Megjegyzés: A spermicid önmagában nem tekinthető elegendőnek, és nem fogadható el

12. A férfi alanyoknak műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába fogamzóképes nőkkel való szex során, és tartózkodniuk kell a spermaadástól a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer beadása utolsó napját követő legalább 120 napig. Megjegyzés : Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.
13. Képes és hajlandó írásos beleegyezését adni, és követni a tanulmányi utasításokat.

Kizárási kritériumok:

1. Az alany olyan betegségben szenved, amely alkalmas helyi terápiára, gyógyító szándékkal.
2. Klinikailag aktív központi idegrendszeri metasztázisok. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatják a progresszió jeleit ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyezzük, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és szteroid kezelést nem igényelnek. legalább 14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
3. Az alany, akinek uvealis vagy nyálkahártya melanóma diagnózisa van.
4. A klinikailag instabil vagy kontrollálatlan, előrehaladó vagy aktív kezelést igénylő másodlagos rosszindulatú daganatban szenvedő alanyok kizártak. Ezen túlmenően, azok az alanyok, akiknek másodlagos rosszindulatú daganata volt, amely az elmúlt 6 hónapban megszűnt, szintén kizárt.
5. Az alany, akinek allogén szövet-/szilárdszerv-transzplantációja volt.

6. Azok az alanyok, akiknél az anti-PD-1 terápia vagy az anti-PD-1 kombinációs terápia megerősített progresszióját követően közbeiktatott kezelésben részesültek, kivéve a BRAF-gátlókat vagy a BRAF/MEK-inhibitor kombinációkat.

   Megjegyzés: Az anti-PD-1 kombinációs terápia elfogadható az utolsó előzetes kezelésként, és magában foglalhatja az anti-PD-1 anti-CTLA4 antitest kombinációs terápiát és az anti-PD-1 kombinációkat vizsgálati vagy injekciós terápiával.

7. Azok az alanyok, akik korábban 4 vagy több sorozatban részesültek terápiában, a Medical Monitorral folytatott megbeszélés után beiratkozhatnak.
8. Elektronikus pacemakerrel vagy defibrillátorral rendelkező alanyok.
9. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében ismert volt a humán immunhiány vírus (HIV) (HIV1/2 antitestek). HIV-fertőzött alanyok, akiknek a kórtörténetében Kaposi-szarkóma és/vagy Multicentrikus Castleman-kór szerepel.
10. Azok az alanyok, akiknek ismert volt hepatitis B vagy C fertőzése, vagy akikről ismert, hogy pozitívak a hepatitis B antigén (HBsAg) vagy hepatitis B vírus (HBV) DNS-ére vagy aktívak. Aktív hepatitis C. Az aktív Hep C-t az ismert pozitív Hep C Ab eredmény és az ismert kvantitatív HCV RNS eredmények határozzák meg, amelyek nagyobbak, mint a vizsgálat alsó kimutatási határa.
11. Az alanynál immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens dózisban) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia formájában a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a szponzorral folytatott konzultációt követően engedélyezhető.
12. Azok az alanyok, akik a kezelés első adagját követő 30 napon belül élő vírust vagy élő gyengített oltást kaptak. Megjegyzés: Elölt vakcinák beadása megengedett. A szezonális influenza és a COVID-19 elleni vakcinák, amelyek nem tartalmaznak élő vírust, engedélyezettek.
13. Az alany súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenységet mutat a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
14. Az alanynak kórtörténetében (nem fertőző) tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség szerepel, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása vagy intersticiális tüdőbetegsége van.
15. Az alanynak kórtörténetében vagy jelenlegi bizonyítékai vannak olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll az alany legjobb érdeke a részvételben. , a kezelő Nyomozó véleménye szerint.

16. Az alany nem gyógyult fel (azaz ≤ 1. fokozat vagy kiinduláskor) a korábban alkalmazott szer okozta nemkívánatos eseményekből, kivéve a pajzsmirigyet, a mellékvese-hiányt és a cukorbetegséget, ha jól kontrollált.

    Megjegyzés: A ≤2. fokozatú neuropátiában vagy ≤2. fokozatú alopeciában és hipopigmentációban szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

    Megjegyzés: Azok a résztvevők, akiknél az endokrin eredetű, ≤2-es fokozatú, kezelést vagy hormonpótlást igénylő AE-ben szenvednek, jogosultak lehetnek a szponzor jóváhagyásával.

    Megjegyzés: Ha az alanyon a felvételt követő 2 héten belül nagyobb műtéten vagy 30 Gy-nál nagyobb sugárkezelésen esett át, a vizsgálati kombinált terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell az eljárásból és/vagy a beavatkozás bármely szövődményéből.

17. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgált rákellenes szerrel, vagy vizsgálati eszközt használt a szűrést követő 30 napon belül.

    Megjegyzés: A megfigyeléses vagy támogató gondozási vizsgálatban részt vevő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és a szponzor jóváhagyásával jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

    Megjegyzés: Azok az alanyok, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 30 nap eltelt.

18. Az alanynak ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavara van, amely megzavarná az alany azon képességét, hogy együttműködjön a vizsgálat követelményeivel.
19. Azok az alanyok, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy azt várják, hogy teherbe esnek vagy gyermeket szülnek a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrési látogatástól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.