Tavo y pembrolizumab en pacientes con melanoma en estadio III/IV que progresan con tratamiento con pembrolizumab o nivolumab (Keynote-695)

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este estudio, el sujeto debe cumplir con todos los siguientes:

Todas las cohortes:

1. Melanoma irresecable documentado patológicamente, American Joint Committee on Cancer (AJCC) versión 8, Etapa III o IV. Los sujetos deben tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de melanoma irresecable con enfermedad progresiva localmente avanzada o metastásica.

2. Los sujetos deben ser refractarios a los anticuerpos monoclonales (mAb) anti-PD-1 (pembrolizumab o nivolumab, ya sea como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control aprobados o terapias dirigidas de acuerdo con su etiqueta aprobada) y los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios:

   1. Recibió tratamiento de mAb anti-PD1 aprobado por la FDA (dosis según la etiqueta del país que proporciona el centro clínico) durante al menos 12 semanas (p. ej., 4 administraciones de 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas o 2 administraciones de 400 mg de pembrolizumab cada 6 semanas).
   2. La enfermedad progresiva después de mAb anti-PD-1 se definirá de acuerdo con RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación, no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida. Para los casos de progresión clínica rápida, se puede permitir que los pacientes se inscriban sin una exploración de confirmación después de discutirlo con el patrocinador. (Esta determinación la toma el Investigador; el Patrocinador recopilará escaneos de imágenes para un análisis retrospectivo. Una vez confirmada la DP, se considerará la fecha de inicio de la documentación de la DP como la fecha de progresión de la enfermedad).
   3. Progresión documentada de la enfermedad dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1. Los sujetos que fueron tratados nuevamente con mAb anti-PD-1 y los sujetos que estaban en mantenimiento con mAb anti-PD-1 podrán ingresar al estudio siempre que haya EP documentada dentro de las 12 semanas posteriores a la última fecha de tratamiento (con mAb anti-PD-1).

   Nota: la terapia de combinación anti-PD-1 es aceptable como último tratamiento previo y puede incluir, terapia de combinación de anticuerpos anti-PD-1 anti-CTLA4 y combinaciones de anti-PD-1 con terapia en investigación o inyectable.

   Cohorte 2:

3. Los sujetos deben haber recibido ipilimumab solo o en combinación con nivolumab (u otro agente) dentro de aproximadamente 12 meses y deben cumplir con los siguientes criterios:

   1. El sujeto recibió 4 dosis de ipilimumab (solo o en combinación) o interrumpió el tratamiento debido a un evento adverso relacionado con el tratamiento, o el investigador determinó que los riesgos de una mayor exposición superan los beneficios.
   2. Los sujetos con progresión clínica rápida después de menos de 4 dosis pueden ser admitidos después de discutirlo con el patrocinador.

   Todas las cohortes:

4. Resolución/mejora de los eventos adversos relacionados con el mAb anti-PD-1 (incluidos los EA relacionados con el sistema inmunitario; irAE) de regreso al Grado 0-1 y ≤10 mg/día de prednisona (o dosis equivalente) para los irAE durante al menos 2 semanas antes del primer dosis del fármaco del estudio:

   1. Sin antecedentes de eventos adversos de los criterios comunes de toxicidad (CTCAE) IrAE de grado 4 de mAb anti-PD-1.
   2. Sin antecedentes de CTCAE Grado 3 que requiera tratamiento con esteroides (>10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) durante >12 semanas o neumonitis CTCAE Grado 2 independientemente del tratamiento con esteroides. Sin antecedentes de neumonitis (no infecciosa) o enfermedad pulmonar intersticial que requiera esteroides, y sin neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial actual.
   3. Mínimo de 4 semanas (período de lavado) desde la última dosis de mAb anti-PD-1
5. El melanoma positivo para la mutación BRAF V600 podría haber recibido la terapia dirigida estándar de atención para la enfermedad avanzada o metastásica (p. ej., inhibidor de BRAF/MEK, solo o en combinación) antes de inscribirse en este estudio; sin embargo, no es necesario que hayan progresado con este tratamiento.
6. Edad ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
7. Tiene un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG, recopilada dentro de los 7 días posteriores al tratamiento inicial.

8. Tener una enfermedad medible basada en RECIST v1.1, con al menos una lesión anatómicamente distinta. Al menos una lesión debe cumplir todos los siguientes criterios de referencia:

   1. Accesible para electroporación;
   2. Debe medirse con precisión en al menos una dimensión (debe registrarse el diámetro más largo en el plano de medición) Nota: Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones
9. Demostrar una función adecuada de los órganos. Todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (para prueba de embarazo en suero u orina, dentro de las 72 o 24 horas, respectivamente, antes de recibir la primera administración del fármaco del estudio). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el primer día del tratamiento del estudio (o 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio para la anticoncepción oral) y hasta al menos 120 días después del último día del tratamiento del estudio. . Los métodos aceptables incluyen la anticoncepción hormonal (anticonceptivos orales

    - siempre que esté en dosis estable, parche, implante e inyección), dispositivos intrauterinos o métodos de doble barrera (p. ej., diafragma vaginal/esponja vaginal más condón, o condón más jalea espermicida), abstinencia sexual o una pareja vasectomizada. Las mujeres pueden ser estériles quirúrgicamente o al menos 1 año después del último período menstrual. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

    Nota: El espermicida por sí solo no se considera suficiente y no se aceptará

12. Los sujetos masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado cuando tengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil y deben abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 120 días después del último día de administración del fármaco del estudio. Nota : La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.
13. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y seguir las instrucciones del estudio.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene una enfermedad que es adecuada para la terapia local administrada con intención curativa.
2. Metástasis del SNC clínicamente activas. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Sujeto con diagnóstico de melanoma uveal o mucoso.
4. Se excluyen los sujetos con neoplasias malignas secundarias clínicamente inestables o no controladas que están progresando o que requieren tratamiento activo. Además, también se excluyen los sujetos que hayan tenido una neoplasia maligna secundaria que se haya resuelto en los últimos 6 meses.
5. Sujeto que tuvo un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.

6. Sujetos que han recibido terapia intermedia después de progresión confirmada en terapia anti-PD-1 o terapia de combinación anti-PD-1 con la excepción de inhibidores de BRAF o combinaciones de inhibidores de BRAF/MEK.

   Nota: la terapia de combinación anti-PD-1 es aceptable como último tratamiento previo y puede incluir, terapia de combinación de anticuerpos anti-PD-1 anti-CTLA4 y combinaciones de anti-PD-1 con terapia en investigación o inyectable.

7. Los sujetos que hayan recibido 4 o más líneas de terapia previa pueden inscribirse después de discutirlo con el Monitor Médico.
8. Sujetos con marcapasos electrónicos o desfibriladores.
9. Sujetos que tienen antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2). Sujetos infectados por el VIH con antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad multicéntrica de Castleman.
10. Sujetos que tienen un historial conocido de infecciones por hepatitis B o C o que se sabe que son positivos para el antígeno de la hepatitis B (HBsAg) o el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) o están activos. Hepatitis C activa. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.
11. El sujeto tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse previa consulta con el Patrocinador.
12. Sujetos que han recibido una vacuna con virus vivo o atenuado dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis de tratamiento. Nota: Se permite la administración de vacunas muertas. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional y COVID-19 que no contienen virus vivos.
13. El sujeto tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
14. El sujeto tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) o enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial actual.
15. El sujeto tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar , a juicio del Investigador tratante.

16. El sujeto no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio del estudio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente, excluyendo tiroides, hiposuprarrenal y diabetes si está bien controlado.

    Nota: Los sujetos con neuropatía ≤ Grado 2 o alopecia e hipopigmentación ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

    Nota: Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino Grado ≤2 que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles si lo aprueba el Patrocinador.

    Nota: si el sujeto se sometió a una cirugía mayor o a una radioterapia de >30 Gy dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción, debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o cualquier complicación de la intervención antes de comenzar la terapia de combinación del estudio.

17. Participación en otro estudio clínico de un agente anticancerígeno en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la selección.

    Nota: Los sujetos que participan en un estudio observacional o de atención de apoyo son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio con la aprobación del Patrocinador.

    Nota: Los sujetos que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 30 días desde la última dosis del agente de investigación anterior.

18. El sujeto tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del sujeto para cooperar con los requisitos del estudio.
19. Sujetos que estén embarazadas o amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.