Tavo og Pembrolizumab hos pasienter med stadium III/IV melanom som utvikler seg ved enten Pembrolizumab- eller Nivolumab-behandling (Keynote-695)

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert for deltakelse i denne studien, må faget oppfylle alle følgende:

Alle kohorter:

1. Patologisk dokumentert inoperabelt melanom, American Joint Committee on Cancer (AJCC) versjon 8, Stage III eller IV. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av uoperabelt melanom med progressiv lokalt avansert eller metastatisk sykdom.

2. Pasienter må være refraktære mot anti-PD-1 monoklonale antistoffer (mAb) (pembrolizumab eller nivolumab enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre godkjente sjekkpunkthemmere eller målrettede terapier i henhold til deres godkjente merkelapp) og forsøkspersonene må oppfylle alle følgende kriterier:

   1. Fikk behandling av FDA-godkjent anti-PD1 mAb (dosert per etikett i landet som angir det kliniske stedet) i minst 12 uker (f.eks. 4 administrasjoner q3w 200 mg pembrolizumab eller 2 administrasjoner q6w 400 mg pembrolizumab).
   2. Progressiv sykdom etter anti-PD-1 mAb vil bli definert i henhold til RECIST v1.1. Det første beviset på PD skal bekreftes ved en ny vurdering, ikke mindre enn 4 uker fra datoen for den første dokumenterte PD, i fravær av rask klinisk progresjon. For tilfeller av rask klinisk progresjon, kan pasienter få lov til å melde seg inn uten bekreftende skanning etter diskusjon med sponsor. (Denne avgjørelsen er tatt av etterforskeren; sponsoren vil samle inn bildeskanninger for retrospektiv analyse. Når PD er bekreftet, vil den første datoen for PD-dokumentasjon bli betraktet som datoen for sykdomsprogresjon).
   3. Dokumentert sykdomsprogresjon innen 12 uker etter siste dose anti-PD-1 mAb. Pasienter som ble behandlet på nytt med anti-PD-1 mAb og forsøkspersoner som var på vedlikehold med anti-PD-1 mAb vil få delta i studien så lenge det er dokumentert PD innen 12 uker etter siste behandlingsdato (med anti-PD-1 mAb).

   Merk: anti-PD-1-kombinasjonsterapi er akseptabel som siste tidligere behandling og kan inkludere anti-PD-1 anti-CTLA4-antistoffkombinasjonsterapi og anti-PD-1-kombinasjoner med undersøkelses- eller injiserbar terapi.

   Kohort 2:

3. Pasienter må ha fått ipilimumab alene eller i kombinasjon med nivolumab (eller et annet middel) innen ca. 12 måneder og må oppfylle følgende kriterier:

   1. Pasienten fikk 4 doser av ipilimumab (alene eller i kombinasjon) eller stoppet behandlingen på grunn av behandlingsrelatert bivirkning, eller etterforskeren fastslo at risikoen ved ytterligere eksponering oppveier fordelene.
   2. Personer med rask klinisk progresjon etter færre enn 4 doser kan tillates etter diskusjon med sponsor.

   Alle kohorter:

4. Oppløsning/forbedring av anti-PD-1 mAb-relaterte bivirkninger (inkludert immunrelaterte AEer; irAEs) tilbake til grad 0-1 og ≤10 mg/dag prednison (eller ekvivalent dose) for irAEs i minst 2 uker før den første dose studiemedisin:

   1. Ingen historie med vanlige toksisitetskriterier bivirkninger (CTCAE) Grad 4 irAEs fra anti-PD-1 mAb.
   2. Ingen historie med CTCAE grad 3 som krever steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende dose) i >12 uker eller CTCAE grad 2 pneumonitt uavhengig av steroidbehandling. Ingen historie med (ikke-smittsom) pneumonitt eller interstitiell lungesykdom som krevde steroider, og ingen nåværende pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.
   3. Minimum 4 uker (utvaskingsperiode) fra siste dose av anti-PD-1 mAb
5. BRAF V600 mutasjonspositivt melanom kunne ha mottatt standardbehandling målrettet behandling for avansert eller metastatisk sykdom (f.eks. BRAF/MEK-hemmer, alene eller i kombinasjon) før du ble registrert i denne studien; de trenger imidlertid ikke ha kommet videre med denne behandlingen.
6. Alder ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
7. Har en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale, samlet innen 7 dager etter første behandling.

8. Har målbar sykdom basert på RECIST v1.1, med minst én anatomisk distinkt lesjon. Minst én lesjon må oppfylle alle følgende grunnlinjekriterier:

   1. Tilgjengelig for elektroporering;
   2. Må måles nøyaktig i minst én dimensjon (den lengste diameteren i måleplanet skal registreres) Merk: Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner
9. Vise tilstrekkelig organfunksjon. Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 10 dager etter behandlingsstart.
10. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest (for serum- eller uringraviditetstest innen henholdsvis 72 timer eller 24 timer før de får den første studiemedikamentadministrasjonen). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

11. For kvinner i fertil alder, må være villig til å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra første dag av studiebehandlingen (eller 14 dager før oppstart av studiebehandling for oral prevensjon) og gjennom minst 120 dager etter siste dag av studiebehandlingen . Akseptable metoder inkluderer hormonell prevensjon (orale prevensjonsmidler

    - så lenge som på stabil dose, plaster, implantat og injeksjon), intrauterine enheter eller doble barrieremetoder (f.eks. vaginal membran/vaginal svamp pluss kondom, eller kondom pluss sæddrepende gelé), seksuell avholdenhet eller en vasektomisert partner. Kvinner kan være kirurgisk sterile eller minst 1 år etter siste menstruasjon. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

    Merk: Sæddrepende middel alene anses ikke som tilstrekkelig og vil ikke bli akseptert

12. Mannlige forsøkspersoner må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke adekvat prevensjonsmetode når de har sex med kvinner i fertil alder og avstår fra sæddonasjon i løpet av studiebehandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dag av studiemedikamentadministrasjon. : Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.
13. Evne og villig til å gi skriftlig informert samtykke og følge studieinstruksjoner.

Ekskluderingskriterier:

1. Personen har sykdom som er egnet for lokal terapi administrert med kurativ hensikt.
2. Klinisk aktive CNS-metastaser. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiemedikamentet.
3. Person med diagnosen uveal eller slimhinne melanom.
4. Personer med klinisk ustabil eller ukontrollert sekundær malignitet som utvikler seg, eller krever aktiv behandling, er ekskludert. I tillegg er forsøkspersoner som har hatt en sekundær malignitet som har forsvunnet i løpet av de siste 6 månedene, også ekskludert.
5. Person som hadde en allogen vev/fast organtransplantasjon.

6. Pasienter som har hatt intervenerende behandling etter bekreftet progresjon på anti-PD-1-behandling eller anti-PD-1-kombinasjonsbehandling med unntak av BRAF-hemmere eller BRAF/MEK-hemmerkombinasjoner.

   Merk: anti-PD-1-kombinasjonsterapi er akseptabel som siste tidligere behandling og kan inkludere anti-PD-1 anti-CTLA4-antistoffkombinasjonsterapi og anti-PD-1-kombinasjoner med undersøkelses- eller injiserbar terapi.

7. Forsøkspersoner som har mottatt 4 eller flere linjer med tidligere behandling, kan få lov til å melde seg på etter diskusjon med medisinsk monitor.
8. Personer med elektronisk pacemaker eller defibrillator.
9. Personer som har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV1/2-antistoffer). HIV-infiserte personer med en historie med Kaposi-sarkom og/eller multisentrisk Castleman-sykdom.
10. Personer som har en kjent historie med hepatitt B- eller C-infeksjoner eller er kjent for å være positive for hepatitt B-antigen (HBsAg) eller hepatitt B-virus (HBV) DNA eller aktivt. Aktiv Hepatitt C. Aktiv Hep C er definert av et kjent positivt Hep C Ab-resultat og kjente kvantitative HCV RNA-resultater som er større enn de nedre deteksjonsgrensene for analysen
11. Pasienten har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter konsultasjon med sponsoren.
12. Personer som har mottatt et levende virus eller levende svekket vaksinasjon innen 30 dager etter første dose av behandlingen. Merk: Administrering av drepte vaksiner er tillatt. Sesongbetingede influensa- og covid-19-vaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt.
13. Personen har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
14. Personen har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt eller interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.
15. Forsøkspersonen har en historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta. , etter den behandlende etterforskerens oppfatning.

16. Pasienten har ikke kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel, unntatt skjoldbruskkjertelen, hypo binyrebarken og diabetes hvis de er godt kontrollert.

    Merk: Personer med ≤grad 2 nevropati eller ≤grad 2 alopecia og hypopigmentering er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.

    Merk: Deltakere med endokrin-relaterte bivirkninger grad ≤2 som krever behandling eller hormonerstatning kan være kvalifisert hvis de er godkjent av sponsoren.

    Merk: Hvis forsøkspersonen gjennomgikk større kirurgi eller strålebehandling på >30 Gy innen 2 uker etter registrering, må de ha kommet seg tilstrekkelig etter prosedyren og/eller eventuelle komplikasjoner fra intervensjonen før studiekombinasjonsbehandlingen startet.

17. Deltakelse i en annen klinisk studie av et undersøkelsesmiddel mot kreft eller har brukt et undersøkelsesapparat innen 30 dager etter screening.

    Merk: Forsøkspersoner som deltar i en observasjons- eller støttende omsorgsstudie er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien med sponsorgodkjenning.

    Merk: Forsøkspersoner som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 30 dager etter siste dose av det forrige undersøkelsesmidlet.

18. Forsøkspersonen har kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre forsøkspersonens evne til å samarbeide med kravene til studien.
19. Forsøkspersoner som er gravide eller ammer eller forventer å bli gravide eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.