L'efficacité et l'innocuité du REX-001 pour traiter les ulcères ischémiques chez les sujets avec CLI Rutherford Catégorie 5 et DM

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Âgé de ≥ 18 à ≤ 85 ans.
2. Diagnostic de DM de type I ou II, établi il y a plus d'un an.
3. Hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 9 %.

4. Sujets avec une option de revascularisation médiocre ou inexistante (chirurgicale ou endovasculaire) classés dans la catégorie CLI Rutherford 5. Pour ces patients, l'un des éléments suivants doit être confirmé et documenté lors du dépistage :

   • Pression systolique à la cheville < 70 mmHg, ou
   • Pression systolique orteil < 50 mmHg, ou
   • TcpO2 < 30 mmHg (couché). Les sujets avec des vaisseaux non compressibles ou calcifiés doivent se qualifier sur la pression des orteils ou la tcpO2.

   Une option de revascularisation médiocre ou inexistante signifie que, de l'avis de l'investigateur, la revascularisation à l'aide de méthodes chirurgicales ou endovasculaires n'est pas réalisable en raison, par exemple, de l'anatomie des vaisseaux existants et/ou d'une comorbidité existante et/ou d'une revascularisation chirurgicale ou endovasculaire précédemment échouée.

5. De l'avis de l'investigateur, le sujet est contrôlé sur le traitement médical indiqué pour l'ICM (sauf en cas de contre-indication ou d'intolérance documentée) et la gestion de la douleur est optimisée.

6. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Une femme est considérée comme en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les hommes et les femmes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant toute la durée de leur participation à cette étude si le partenaire du participant masculin ou si la participante est en âge de procréer. Les méthodes contraceptives efficaces sont par exemple :

   • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique),
   • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable),
   • Dispositif intra-utérin (DIU),
   • Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU),
   • Occlusion tubaire bilatérale,
   • Partenaire vasectomisé, ou
   • Abstinence sexuelle. L'utilisation de cette méthode contraceptive doit être poursuivie pendant au moins la durée de la participation à l'étude, et doit être poursuivie par la suite aussi longtemps qu'indiqué par le médecin de l'étude.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne doivent pas être inscrits à l'essai :

1. CLI avancée définie comme la présence d'une perte tissulaire majeure telle qu'une ulcération/gangrène importante à proximité des têtes métatarsiennes (CLI Rutherford Catégorie 6). On entend par ulcération/gangrène importante toute ulcération qui s'étend au-delà de la couche de tissu sous-cutané, ou toute gangrène ou nécrose tissulaire à proximité des têtes métatarsiennes.
2. CLI Rutherford Catégorie 4.
3. Rétinopathie proliférative non contrôlée ou non traitée.
4. Échec de la revascularisation chirurgicale ou endovasculaire de la jambe index dans les 10 jours suivant l'intervention.
5. Sujets chez lesquels l'insuffisance artérielle du membre inférieur est le résultat d'une ischémie aiguë des membres ou d'un trouble immunologique ou inflammatoire ou non athéroscléreux (par exemple, thromboangéite oblitérante (maladie de Buerger), sclérose systémique (formes limitées et diffuses).
6. Preuve clinique d'infection invasive sur la jambe index définie comme une perte de tissu majeure au milieu du pied ou du talon impliquant le tendon et/ou l'os, et/ou lorsque des antibiotiques intraveineux sont nécessaires pour traiter l'infection selon l'investigateur.
7. Au dépistage, présence d'ulcères neuropathiques uniquement sur la jambe index.
8. Amputation au niveau ou au-dessus du talus sur la jambe index.
9. Amputation majeure planifiée dans le premier mois suivant la randomisation.
10. Sur la jambe index, utilisation de traitements concomitants des plaies non actuellement approuvés pour la cicatrisation ischémique dans les 30 jours précédant le dépistage ou plans pour initier de nouveaux traitements non standard de soins à la jambe index pendant l'essai.
11. Trouble de la coagulation sanguine non causé par des médicaments (par exemple, thrombophilie).
12. Hypertension sévère selon le Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle. (34)
13. Une numération plaquettaire < 50 000/μL.
14. Rapport international normalisé (INR) > 1,5. Pour les patients sous anticoagulants, un INR> 1,5 est autorisé, à condition que l'investigateur et l'hématologue considèrent que le patient est éligible au prélèvement de BM.
15. Preuve de dysfonctionnement hépatocellulaire modéré à sévère selon le médecin traitant.
16. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH 1), le VIH 2, le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou Treponema pallidum.

17. Sujets qui peuvent ne pas être en assez bonne santé pour remplir avec succès toutes les exigences du protocole, y compris la collecte de BM, ou qui ne devraient pas survivre plus de 12 mois, ou chez qui les résultats peuvent être particulièrement difficiles à évaluer, comme évalué par l'investigateur. Par exemple:

    1. Insuffisance cardiaque congestive sévère concomitante (New York Heart Association Classes III et IV).
    2. Arythmies ventriculaires menaçant le pronostic vital, angor instable (caractérisé par des épisodes de plus en plus fréquents avec un effort modeste ou au repos, une aggravation de la gravité et une durée prolongée) et/ou un infarctus du myocarde dans les quatre semaines précédant le dépistage.
    3. Pontage coronarien ou intervention coronarienne percutanée dans le mois précédant le dépistage.
    4. Une procédure de revascularisation rénale et/ou carotidienne dans le mois suivant le dépistage.
    5. Accident ischémique transitoire dans les trois mois précédant le dépistage.
    6. Thrombose veineuse profonde dans les trois mois précédant le dépistage.
    7. Sujets immunodéprimés, receveurs d'organes et/ou sujets nécessitant un traitement immunosuppresseur.
    8. Démence neurologique (c'est-à-dire la maladie d'Alzheimer).
18. Sujets qui participent à un autre essai clinique interventionnel.
19. Sujets qui ont été traités avec des médicaments expérimentaux dans les 30 jours suivant le dépistage.
20. Sujets ayant participé à d'autres essais de thérapie cellulaire pour l'ICM.