A eficácia e segurança do REX-001 para tratar úlceras isquêmicas em indivíduos com CLI Rutherford Categoria 5 e DM

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Idade ≥ 18 a ≤ 85 anos.
2. Diagnóstico de DM Tipo I ou II, estabelecido há mais de um ano.
3. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 9%.

4. Indivíduos com pouca ou nenhuma opção de revascularização (cirúrgica ou endovascular) classificados como CLI Rutherford Categoria 5. Para esses pacientes, um dos seguintes deve ser confirmado e documentado na triagem:

   • Pressão sistólica do tornozelo < 70 mmHg, ou
   • Pressão sistólica do dedo do pé < 50 mmHg, ou
   • TcpO2 < 30 mmHg (deitado). Indivíduos com vasos não compressíveis ou calcificados devem se qualificar na pressão do dedo do pé ou tcpO2.

   Opção de revascularização insatisfatória ou inexistente significa que, na opinião do investigador, a revascularização usando métodos cirúrgicos ou endovasculares não é viável devido, por exemplo, à anatomia dos vasos existentes e/ou comorbidade existente e/ou revascularização cirúrgica ou endovascular com falha anterior.

5. Na opinião do Investigador, o sujeito é controlado com terapia médica indicada para CLI (a menos que haja uma contra-indicação ou intolerância documentada) e o gerenciamento da dor é otimizado.

6. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Homens e mulheres sexualmente ativos devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante sua participação neste estudo se forem parceiros do participante do sexo masculino ou se a participante do sexo feminino tiver potencial para engravidar. Métodos contraceptivos eficazes são, por exemplo:

   • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal ou transdérmica),
   • Contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação (oral, injetável ou implantável),
   • Dispositivo intra-uterino (DIU),
   • Sistema intra-uterino de liberação de hormônios (SIU),
   • Oclusão tubária bilateral,
   • Parceiro vasectomizado ou
   • Abstinência sexual. O uso deste método contraceptivo deve ser continuado pelo menos durante a participação no estudo e deve ser continuado a partir de então enquanto for indicado pelo médico do estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não devem ser inscritos no estudo:

1. CLI avançado definido como presença de grande perda tecidual como ulceração/gangrena significativa proximal às cabeças dos metatarsos (CLI Rutherford Categoria 6). Ulceração/gangrena significativa significa qualquer ulceração que se estende além da camada de tecido subcutâneo, ou qualquer gangrena ou necrose tecidual proximal às cabeças dos metatarsos.
2. CLI Rutherford Categoria 4.
3. Retinopatia proliferativa não controlada ou não tratada.
4. Falha na revascularização cirúrgica ou endovascular na perna indicadora dentro de 10 dias após o procedimento.
5. Indivíduos nos quais a insuficiência arterial na extremidade inferior é o resultado de isquemia aguda do membro ou um distúrbio imunológico, inflamatório ou não aterosclerótico (por exemplo, tromboangeíte obliterante (doença de Buerger), esclerose sistêmica (formas limitada e difusa).
6. Evidência clínica de infecção invasiva na perna indicadora definida como grande perda de tecido no meio do pé ou calcanhar envolvendo tendão e/ou osso e/ou quando antibióticos intravenosos são necessários para tratar a infecção de acordo com o investigador.
7. Na triagem, presença apenas de úlceras neuropáticas na perna indicadora.
8. Amputação no ou acima do tálus na perna indicadora.
9. Amputação maior planejada no primeiro mês após a randomização.
10. Na perna índice, uso de tratamentos de feridas concomitantes não atualmente aprovados para cicatrização de feridas isquêmicas dentro de 30 dias antes da triagem ou planos para iniciar novos tratamentos não padronizados para a perna índice durante o estudo.
11. Distúrbio de coagulação do sangue não causado por medicamentos (por exemplo, trombofilia).
12. Hipertensão grave de acordo com o Comitê Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento da Hipertensão Arterial. (34)
13. Uma contagem de plaquetas < 50.000/μL.
14. Razão normalizada internacional (INR) > 1,5. Para pacientes em uso de medicação anticoagulante, um INR > 1,5 é permitido, desde que o investigador e o hematologista considerem o paciente elegível para coletar MO.
15. Evidência de disfunção hepatocelular moderada a grave de acordo com o médico assistente.
16. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana 1 (HIV 1), HIV 2, vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou Treponema pallidum.

17. Indivíduos que podem não ser saudáveis ​​o suficiente para concluir com êxito todos os requisitos do protocolo, incluindo a coleta de BM, ou que não devem sobreviver mais de 12 meses, ou nos quais os resultados podem ser particularmente difíceis de avaliar, conforme avaliado pelo investigador. Por exemplo:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva grave concomitante (classes III e IV da New York Heart Association).
    2. Arritmias ventriculares com risco de vida, angina instável (caracterizada por episódios cada vez mais frequentes com esforço modesto ou em repouso, agravamento da gravidade e duração prolongada) e/ou infarto do miocárdio dentro de quatro semanas antes da triagem.
    3. Cirurgia de revascularização do miocárdio ou intervenção coronária percutânea dentro de um mês antes da triagem.
    4. Um procedimento de revascularização renal e/ou carotídea até um mês após a triagem.
    5. Ataque isquêmico transitório três meses antes da triagem.
    6. Trombose venosa profunda nos três meses anteriores à triagem.
    7. Indivíduos com condições imunocomprometidas, receptores de transplante de órgãos e/ou indivíduos que necessitam de terapia imunossupressora.
    8. Demência neurológica (ou seja, doença de Alzheimer).
18. Sujeitos que participam de outro ensaio clínico intervencionista.
19. Indivíduos que foram tratados com medicação experimental dentro de 30 dias após a triagem.
20. Indivíduos que participaram de outros ensaios de terapia celular para CLI.