De werkzaamheid en veiligheid van REX-001 voor de behandeling van ischemische zweren bij proefpersonen met CLI Rutherford Categorie 5 en DM

INSLUITINGSCRITERIA:

1. Leeftijd ≥ 18 tot ≤ 85 jaar.
2. Diagnose van type I of II DM, meer dan een jaar geleden vastgesteld.
3. Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) < 9%.

4. Onderwerpen met slechte of geen (chirurgische of endovasculaire) revascularisatie-optie geclassificeerd als CLI Rutherford Categorie 5. Voor deze patiënten moet een van de volgende zaken worden bevestigd en gedocumenteerd bij de screening:

   • Systolische enkeldruk < 70 mmHg, of
   • Systolische teendruk < 50 mmHg, of
   • TcpO2 < 30 mmHg (liggend). Onderwerpen met niet-samendrukbare of verkalkte vaten moeten in aanmerking komen op teendruk of tcpO2.

   Slechte of geen optie voor revascularisatie betekent dat revascularisatie met behulp van chirurgische of endovasculaire methoden naar de mening van de onderzoeker niet haalbaar is vanwege bijvoorbeeld de anatomie van bestaande vaten en/of bestaande comorbiditeit en/of eerder mislukte chirurgische of endovasculaire revascularisatie.

5. Naar de mening van de onderzoeker wordt de proefpersoon gecontroleerd op medische therapie die geïndiceerd is voor CLI (tenzij er een gedocumenteerde contra-indicatie of intolerantie is) en wordt de pijnbestrijding geoptimaliseerd.

6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Mannen en vrouwen die seksueel actief zijn, moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken voor de duur van hun deelname aan dit onderzoek als de partner van de mannelijke deelnemer, of als de vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd is. Effectieve anticonceptiemethoden zijn bijvoorbeeld:

   • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal of transdermaal),
   • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar),
   • Intra-uterien apparaat (IUD),
   • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS),
   • Bilaterale occlusie van de eileiders,
   • Gesteriliseerde partner, of
   • Seksuele onthouding. Het gebruik van deze anticonceptiemethode dient te worden voortgezet gedurende ten minste de duur van deelname aan het onderzoek, en dient daarna te worden voortgezet zolang als aangegeven door de onderzoeksarts.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen niet worden ingeschreven voor het onderzoek:

1. Gevorderde CLI gedefinieerd als de aanwezigheid van aanzienlijk weefselverlies als significante ulceratie/gangreen proximaal van de middenvoetsbeentjes (CLI Rutherford Categorie 6). Aanzienlijke ulceratie/gangreen betekent elke ulceratie die verder reikt dan de onderhuidse weefsellaag, of gangreen of weefselnecrose proximaal van de middenvoetsbeentjes.
2. CLI Rutherford Categorie 4.
3. Ongecontroleerde of onbehandelde proliferatieve retinopathie.
4. Mislukte chirurgische of endovasculaire revascularisatie op het wijsbeen binnen 10 dagen na de procedure.
5. Proefpersonen bij wie arteriële insufficiëntie in de onderste extremiteit het gevolg is van acute ischemie van de ledematen of een immunologische of inflammatoire of niet-atherosclerotische aandoening (bijv. tromboangiitis obliterans (ziekte van Buerger), systemische sclerose (zowel beperkte als diffuse vormen).
6. Klinisch bewijs van een invasieve infectie van het wijsbeen, gedefinieerd als groot weefselverlies bij de middenvoet of hiel waarbij pezen en/of botten betrokken zijn, en/of wanneer intraveneuze antibiotica nodig zijn om de infectie te behandelen volgens de onderzoeker.
7. Bij screening de aanwezigheid van alleen neuropathische ulcera op het wijsbeen.
8. Amputatie ter hoogte van of boven de talus op het wijsbeen.
9. Geplande grote amputatie binnen de eerste maand na randomisatie.
10. Aan de wijsbeen, gebruik van gelijktijdige wondbehandelingen die momenteel niet zijn goedgekeurd voor ischemische wondgenezing binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of plannen om nieuwe, niet-standaardbehandelingen aan de wijsbeen te starten tijdens de proef.
11. Bloedstollingsstoornis die niet wordt veroorzaakt door medicatie (bijvoorbeeld trombofilie).
12. Ernstige hypertensie volgens het Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. (34)
13. Een aantal bloedplaatjes < 50.000/μL.
14. Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,5. Voor patiënten die antistollingsmedicatie gebruiken, is een INR > 1,5 toegestaan, op voorwaarde dat de onderzoeker en de hematoloog de patiënt geschikt achten om BM te verzamelen.
15. Bewijs van matige tot ernstige hepatocellulaire disfunctie volgens de behandelend arts.
16. Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus 1 (HIV 1), HIV 2, hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of Treponema pallidum.

17. Proefpersonen die mogelijk niet gezond genoeg zijn om alle protocolvereisten met succes af te ronden, inclusief BM-verzameling, of die naar verwachting niet langer dan 12 maanden zullen overleven, of bij wie de resultaten bijzonder moeilijk te beoordelen zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Bijvoorbeeld:

    1. Gelijktijdig ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III en IV).
    2. Levensbedreigende ventriculaire aritmieën, onstabiele angina pectoris (gekenmerkt door steeds frequentere episodes met matige inspanning of in rust, verergerende ernst en langdurige duur) en/of myocardinfarct binnen vier weken voor screening.
    3. Coronaire bypasstransplantatie of percutane coronaire interventie binnen een maand voor screening.
    4. Een nier- en/of halsslagaderrevascularisatieprocedure binnen een maand na screening.
    5. Voorbijgaande ischemische aanval binnen drie maanden voorafgaand aan de screening.
    6. Diepveneuze trombose binnen drie maanden voorafgaand aan de screening.
    7. Proefpersonen met immuungecompromitteerde aandoeningen, ontvangers van orgaantransplantaties en/of proefpersonen die immunosuppressieve therapie nodig hebben.
    8. Neurologische dementie (d.w.z. de ziekte van Alzheimer).
18. Proefpersonen die deelnemen aan een ander klinisch interventioneel onderzoek.
19. Proefpersonen die binnen 30 dagen na screening zijn behandeld met experimentele medicatie.
20. Proefpersonen die deelnamen aan andere onderzoeken naar celtherapie voor CLI.