Die Wirksamkeit und Sicherheit von REX-001 zur Behandlung von ischämischen Geschwüren bei Patienten mit CLI Rutherford Kategorie 5 und DM

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Alter ≥ 18 bis ≤ 85 Jahre.
2. Diagnose von DM Typ I oder II, festgestellt vor mehr als einem Jahr.
3. Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 9 %.

4. Patienten mit schlechter oder keiner (chirurgischen oder endovaskulären) Revaskularisierungsoption, klassifiziert als CLI Rutherford-Kategorie 5. Bei diesen Patienten muss beim Screening einer der folgenden Punkte bestätigt und dokumentiert werden:

   • Systolischer Knöcheldruck < 70 mmHg, oder
   • Systolischer Zehendruck < 50 mmHg, oder
   • TcpO2 < 30 mmHg (im Liegen). Patienten mit nicht komprimierbaren oder verkalkten Gefäßen müssen sich für Zehendruck oder tcpO2 qualifizieren.

   Schlechte oder keine Revaskularisierungsoption bedeutet, dass nach Ansicht des Prüfarztes eine Revaskularisierung mit chirurgischen oder endovaskulären Methoden beispielsweise aufgrund der Anatomie vorhandener Gefäße und/oder bestehender Komorbidität und/oder zuvor fehlgeschlagener chirurgischer oder endovaskulärer Revaskularisierung nicht durchführbar ist.

5. Nach Ansicht des Prüfarztes wird der Proband auf eine für CLI angezeigte medizinische Therapie eingestellt (es sei denn, es gibt eine dokumentierte Kontraindikation oder Unverträglichkeit) und die Schmerzbehandlung wird optimiert.

6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben. Eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Sexuell aktive Männer und Frauen müssen für die Dauer ihrer Teilnahme an dieser Studie wirksame Verhütungsmethoden anwenden, wenn der Partner des männlichen Teilnehmers oder die weibliche Teilnehmerin im gebärfähigen Alter ist. Wirksame Verhütungsmethoden sind z. B.:

   • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal oder transdermal),
   • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar oder implantierbar),
   • Intrauterinpessar (IUP),
   • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS),
   • Bilateraler Tubenverschluss,
   • Vasektomieter Partner, bzw
   • Sexuelle Abstinenz. Die Anwendung dieser Verhütungsmethode sollte mindestens für die Dauer der Teilnahme an der Studie fortgesetzt werden und sollte danach so lange fortgesetzt werden, wie vom Prüfarzt angegeben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

1. Fortgeschrittenes CLI, definiert als Vorhandensein eines größeren Gewebeverlusts als signifikante Ulzeration/Gangrän proximal zu den Mittelfußköpfchen (CLI Rutherford-Kategorie 6). Signifikante Ulzeration/Gangrän bedeutet jede Ulzeration, die sich über die subkutane Gewebeschicht hinaus erstreckt, oder jede Gangrän oder Gewebenekrose proximal zu den Mittelfußköpfchen.
2. CLI Rutherford Kategorie 4.
3. Unkontrollierte oder unbehandelte proliferative Retinopathie.
4. Fehlgeschlagene chirurgische oder endovaskuläre Revaskularisation am Indexbein innerhalb von 10 Tagen nach dem Eingriff.
5. Patienten, bei denen die arterielle Insuffizienz der unteren Extremität das Ergebnis einer akuten Extremitätenischämie oder einer immunologischen oder entzündlichen oder nicht-atherosklerotischen Erkrankung ist (z. B. Thromboangiitis obliterans (Morbus Bürger), systemische Sklerose (sowohl begrenzte als auch diffuse Formen).
6. Klinischer Nachweis einer invasiven Infektion am Indexbein, definiert als größerer Gewebeverlust am Mittelfuß oder an der Ferse, der Sehnen und/oder Knochen betrifft, und/oder wenn intravenöse Antibiotika zur Behandlung der Infektion erforderlich sind, so der Prüfarzt.
7. Beim Screening nur das Vorhandensein von neuropathischen Geschwüren am Indexbein.
8. Amputation am oder über dem Talus am Zeigebein.
9. Geplante Majoramputation innerhalb des ersten Monats nach Randomisierung.
10. Am Indexbein Anwendung von begleitenden Wundbehandlungen, die derzeit nicht für die ischämische Wundheilung zugelassen sind, innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder Pläne zur Einleitung neuer, nicht standardmäßiger Behandlungen am Indexbein während der Studie.
11. Nicht durch Medikamente verursachte Blutgerinnungsstörung (z. B. Thrombophilie).
12. Schwere Hypertonie nach Angaben des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. (34)
13. Eine Thrombozytenzahl < 50.000/μl.
14. International normalisierte Ratio (INR) > 1,5. Bei Patienten, die gerinnungshemmende Medikamente einnehmen, ist eine INR > 1,5 zulässig, vorausgesetzt, dass der Prüfarzt und der Hämatologe den Patienten für geeignet halten, KM zu sammeln.
15. Anzeichen einer mittelschweren bis schweren hepatozellulären Dysfunktion nach Angaben des behandelnden Arztes.
16. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus 1 (HIV 1), HIV 2, Hepatitis B Virus (HBV), Hepatitis C Virus (HCV) oder Treponema pallidum.

17. Probanden, die möglicherweise nicht gesund genug sind, um alle Protokollanforderungen einschließlich der BM-Sammlung erfolgreich zu erfüllen, oder die voraussichtlich nicht länger als 12 Monate überleben werden, oder bei denen die Ergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes besonders schwierig zu beurteilen sein können. Zum Beispiel:

    1. Gleichzeitige schwere dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klassen III und IV).
    2. Lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien, instabile Angina pectoris (gekennzeichnet durch zunehmend häufigere Episoden mit mäßiger Anstrengung oder in Ruhe, zunehmender Schwere und längerer Dauer) und/oder Myokardinfarkt innerhalb von vier Wochen vor dem Screening.
    3. Koronararterien-Bypasstransplantation oder perkutane Koronarintervention innerhalb eines Monats vor dem Screening.
    4. Ein Nieren- und/oder Karotis-Revaskularisierungsverfahren innerhalb eines Monats nach dem Screening.
    5. Transitorische ischämische Attacke innerhalb von drei Monaten vor dem Screening.
    6. Tiefe Venenthrombose innerhalb von drei Monaten vor dem Screening.
    7. Patienten mit geschwächtem Immunsystem, Empfänger von Organtransplantaten und/oder Patienten, die eine immunsuppressive Therapie benötigen.
    8. Neurologische Demenz (d. h. Alzheimer-Krankheit).
18. Probanden, die an einer anderen klinischen Interventionsstudie teilnehmen.
19. Probanden, die innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening mit experimentellen Medikamenten behandelt wurden.
20. Probanden, die an anderen Zelltherapiestudien für CLI teilgenommen haben.