Étude évaluant l'efficacité de l'entretien de l'olaparib et du cédiranib ou de l'olaparib seul chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (ICON9)

Critères d'inscription :

1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude et capacité à se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.

2. Femmes âgées de ≥ 18 ans ayant déjà reçu un diagnostic histologiquement prouvé de carcinome séreux ou endométrioïde de haut grade

   • Ovaire
   • Trompe de Fallope
   • ou péritoine, progressant > 6 mois après le 1er jour du dernier cycle de chimiothérapie de première intention à base de platine et nécessitant un traitement par chimiothérapie à base de platine sur la base de preuves radiologiques de la maladie ou suite à une résection chirurgicale d'une maladie récurrente.
3. Les patients doivent avoir eu une rechute prouvée par CT ou IRM (anomalies mesurables ou non mesurables étayées par les critères de progression GCIG CA125), ou avoir subi une chirurgie de réduction volumineuse pour la première rechute.
4. Les patients présentant des signes de réponse à la chimiothérapie à mi-traitement (après 3 ou 4 cycles), soit par CA125, soit par scanner/IRM, doivent être approchés pour l'enregistrement de l'essai ICON9 afin de permettre l'évaluation du statut de la mutation BRCA (germinale et/ou somatique) . Les patients qui ont subi une réduction chirurgicale ne doivent montrer aucun signe de progression de la maladie par les évaluations ci-dessus (CA125 et scanner/IRM) afin d'être approchés pour l'enregistrement.
5. Un traitement d'entretien préalable de première ligne avec le bevacizumab est autorisé.
6. Statut de performance ECOG 0-1.
7. Un échantillon de tumeur archivée/diagnostique fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou provenant d'une chirurgie de réduction secondaire avec une teneur adéquate en cellules néoplasiques (> 30 %), doit être disponible pour le test BRCA central. Pour être inclus dans i) le test génétique HRD et ii) la recherche de biomarqueurs, les patients doivent remplir le formulaire de consentement. Des échantillons de sang translationnels sont également nécessaires, voir le manuel de laboratoire pour plus de détails.
8. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.

9. Post-ménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.

   La postménopause est définie comme un âge ≥ 60 ans, ou :

   • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
   • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
   • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
   • Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles
   • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
10. Tension artérielle adéquatement contrôlée (pression artérielle systolique [PAS] ≤ 140 mmHg; pression artérielle diastolique [PAD] ≤ 90 mmHg) avec un maximum de 2 médicaments antihypertenseurs.
11. Fonction thyroïdienne adéquatement contrôlée, sans symptômes de dysfonctionnement thyroïdien.

Critères d'inclusion de la randomisation :

1. Les patients doivent avoir reçu au moins 4 cycles et au maximum 6 cycles de chimiothérapie de deuxième ligne à base de platine.

2. Chez les patients atteints d'une maladie mesurable, les examens de fin de traitement doivent avoir une « réponse partielle » ou une « réponse complète » RECIST v1.1 et répondre à l'une des exigences CA125 suivantes :

   1. Si la première valeur de dépistage du CA125 est inférieure à la LSN, le patient est éligible pour la randomisation et une deuxième évaluation du CA125 n'est pas nécessaire.
   2. Si la première valeur CA125 de dépistage est supérieure à la LSN, une seconde évaluation est requise au moins 7 jours après la première pour confirmer l'éligibilité. Si la deuxième valeur de CA125 a augmenté de ≥ 15 %, le patient ne sera pas éligible.

3. Chez les patients atteints d'une maladie non mesurable, qui n'ont pas subi de chirurgie de réduction volumineuse, ils doivent avoir eu une réponse GCIG CA125 à la chimiothérapie et répondre à l'une des exigences CA125 suivantes :

   1. Si la première valeur de dépistage du CA125 est inférieure à la LSN, le patient est éligible pour la randomisation et une deuxième évaluation du CA125 n'est pas nécessaire.
   2. Si la première valeur CA125 de dépistage est supérieure à la LSN, une seconde évaluation est requise au moins 7 jours après la première pour confirmer l'éligibilité. Si la deuxième valeur de CA125 a augmenté de ≥ 15 %, le patient ne sera pas éligible.

4. Les patients qui ont subi une chirurgie de réduction volumineuse lors de la première rechute ne doivent présenter aucun signe de progression de la maladie à l'imagerie (TDM ou IRM) et répondre à l'une des exigences CA125 suivantes :

   1. Si la première valeur de dépistage du CA125 est inférieure à la LSN, le patient est éligible pour la randomisation et une deuxième évaluation du CA125 n'est pas nécessaire.
   2. Si la première valeur CA125 de dépistage est supérieure à la LSN, une seconde évaluation est requise au moins 7 jours après la première pour confirmer l'éligibilité. Si la deuxième valeur de CA125 a augmenté de ≥ 15 %, le patient ne sera pas éligible.
5. Devrait pouvoir commencer le traitement dans les 7 jours suivant la randomisation et dans les 4 à 8 semaines suivant le jour 1 du dernier cycle de chimiothérapie.

6. Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Plaquettes (Plt) ≥ 90 x 109/l
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 100 g/l nécessaire et pas de transfusion de concentré sanguin dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai

7. Fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous :

   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 3 pour les cas connus de syndrome de Gilbert)
   • Transaminases sériques ≤3 x LSN
   • Transaminases sériques ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques

8. Fonction rénale adéquate telle que définie ci-dessous :

   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN et taux de filtration glomérulaire calculé (DFG) ≥ 50 ml/min (calculé selon la pratique locale en utilisant la formule Wright ou Cockroft-gault)

9. Bandelette urinaire pour protéinurie <2+. Si la jauge d'urine est ≥ 2+ à deux reprises à plus d'une semaine d'intervalle, une urine de 24 heures doit démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures ou un rapport protéines/créatinine < 1,5.
10. Tension artérielle adéquatement contrôlée (pression artérielle systolique [PAS] ≤ 140 mmHg; pression artérielle diastolique [PAD] ≤ 90 mmHg) avec un maximum de 2 médicaments antihypertenseurs.
11. Le statut de mutation germinale et/ou somatique de BRCA doit être connu avant la randomisation.

Critère d'exclusion:

1. Cancer de l'ovaire non épithélial, carcinosarcome, carcinome à cellules claires et carcinomes mucineux.
2. Événement thrombotique artériel (y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral et embolie artérielle périphérique) au cours des 12 derniers mois.
3. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients présentant une insuffisance gastro-intestinale pouvant affecter la capacité à prendre ou l'absorption de médicaments oraux, y compris une occlusion intestinale subaiguë ou complète.
4. Signes et/ou symptômes cliniquement significatifs d'occlusion intestinale dans les 3 mois précédant le début du traitement.
5. Antécédents d'abcès intra-abdominal dans les 3 mois précédant le début du traitement (randomisation).
6. Antécédents de perforation gastro-intestinale. Les patients ayant des antécédents de fistule abdominale seront considérés comme éligibles si la fistule a été réparée chirurgicalement, qu'il n'y a eu aucun signe de fistule pendant au moins 6 mois avant le début du traitement et que le patient est considéré comme présentant un faible risque de fistule récurrente.
7. Maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou cliniquement significative (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique).
8. Les patients avec une iléostomie seront exclus.

9. Preuve de maladie cardiaque grave ou incontrôlée.

   1. Infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 6 derniers mois
   2. New York Health Association (NHYA) Insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2
   3. Arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant des médicaments
   4. Antécédents de défauts de conduction auriculo-ventriculaire du 2e ou 3e degré
10. ECG au repos avec QTcF > 470 msec à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.

11. Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.

    Hémorragie importante de > 30 ml en un seul épisode au cours des 3 derniers mois ou toute hémoptysie (> 5 ml de sang frais au cours des 4 dernières semaines).

12. Malignité traitée au cours des 5 dernières années sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein, stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1.
13. Un traitement antérieur avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase VEGFR ou des inhibiteurs de la PARP n'est pas autorisé.
14. Patients présentant une hypersensibilité connue aux excipients du cédiranib ou de l'olaparib.
15. Toxicité CTCAE persistante de grade ≥ 2 (sauf alopécie et neuropathie) due à un traitement anticancéreux antérieur.
16. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant le début prévu du traitement et les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de la chirurgie majeure.
17. Incapacité d'assister ou de se conformer au programme de traitement ou de suivi.
18. Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose les patients à un risque élevé de complications liées au traitement.
19. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues. Les femmes en âge de procréer seront exclues à moins que des méthodes de contraception efficaces ne soient utilisées à partir de la signature du consentement éclairé, tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant au moins 6 semaines après la dernière dose du ou des médicaments à l'essai.
20. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 28 jours précédant l'inscription (randomisation).
21. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A4 (tels que le kétoconazole systémique, l'itraconazole, les inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir, le télaprévir, la télithromycine et la clarithromycine ou des inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. systémique ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
22. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
23. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë.
24. Autre condition psychologique, psychiatrique, sociale ou médicale, résultat d'examen physique ou anomalie de laboratoire qui, selon l'investigateur, ferait du patient un mauvais candidat à l'essai ou pourrait interférer avec le respect du protocole ou l'interprétation des résultats de l'essai.
25. Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C) en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres liquides organiques.
26. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et qui reçoivent un traitement antiviral.
27. Patients présentant des métastases cérébrales ou méningées symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement.
28. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
29. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).